動脈硬化の分子機構におけるRho/Rho-Kinase系の役割の解明

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13307024
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 竹下 彰 九州大学, 医学研究院, 教授 (30038814)
• 研究分担者: 貝渕 弘三 名古屋大学, 大学院・医学研究院, 教授 (00169377) ; 居石 克夫 九州大学, 医学研究院, 教授 (70108710) ; 下川 宏明 九州大学, 医学研究院, 助教授 (00235681) ; 平川 洋次 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (90332840) ; 伊藤 正明 三重大学, 医学部, 講師 (00223181)
• キーワード: Rho-kinase / シグナル伝達 / 動脈硬化 / 炎症 / 冠動脈攣縮 / 高血圧

研究概要

1.Rho-kinaseの発現調節機構の解明:ヒト冠動脈由来培養血管平滑筋細胞において、炎症性刺激であるアンジオテンシンIIやインターロイキン-1βは、用量・時間依存性にRho-kinaseの発現(mRNA,蛋白)を冗進させ、そのシグナル伝達には、protein kinase Cや転写因子NF-κBが関与していること、およびアンジオテンシンII刺激に対するRho-kinaseの発現に対して、エストロゲンは抑制的に、ニコチンは促進的に作用することを明らかにした。
2.炎症性血管病変の分子機構におけるRho-kinaseの役割:アンジオテンシンII慢性投与ラットやマウス移植,心に生じる血管病変では、Rho-kinaseの発現や活性が著明に冗進しており、選択的Rho-kinaseの長期投与により、これらの病変が著明に抑制されることを明らかにした。
3.Rho-kinaseの長期抑制による動脈硬化病変の退縮:インターロイキン-1βの慢性投与により作成したブタ冠動脈硬化病変モデルにおいて、薬剤あるいは遺伝子導入を用いたRho-kinaseの長期抑制が、冠動脈硬化病変の退縮を惹起することを明らかにした。
4.ヒトの循環器疾患の成因におけるRho-kinaseの関与:摘出ヒト動脈では、動脈硬化の進展に伴い、収縮反応の冗進が生じ、その分子機構にRho-kinaseが関与していることを明らかにした。さらに、冠攣縮性狭心症患者における冠攣縮や高血圧患者における末梢血管抵抗の増加の機序にRho-kinaseが深く関与していることを、世界で初めて報告した。
5.ヒトRho-kinase遺伝子の遺伝子多型の同定:ヒトRho-kinase遺伝子のプロモーター領域に2カ所の遺伝子多型が存在することを同定した。現在、冠攣縮性狭心症患者と対照患者との間で、これらの遺伝子多型の頻度や機能解析についての研究が進行中である

研究成果

• [文献書誌] Shimokawa H: "Rho-kinase as a novel therapeutic target in treatment of cardiovascular diseases"Journal of Cardiovascular Pharmacology. (in press). (2002)
• [文献書誌] Masumoto A, Mohri M, Shimokawa H, et al.: "Suppression of coronary artery spasm by a Rho-kinase inhibitor in patients with vasospastic angina"Circulation. (in press). (2002)
• [文献書誌] Kandabshi T, Shimokawa H, Mukai Y, et al.: "Involvement of Rho-kinase in agonists-induced contractions of arteriosclerotic human arteries"Arteriosclerosis Thrombosis Vascular Biology. (in press). (2002)
• [文献書誌] Masumoto A, Hirooka Y, Shimokawa H, et al.: "Possible involvement of Rho-kinase in the pathogenesis of hypertension in hiumans"Hypertension. 38. 1307-1310 (2001)
• [文献書誌] Shimokawa H, Morishige K, Miyata K, et al.: "Long-term inhibition of Rho-kinase induces a regression of arteriosclerotic coronary lesions in a porcine model in vivo"Cardiovascular Research. 51. 169-177 (2001)
• [文献書誌] Morishige K, Shimokawa H, Eto Y, et al.: "Adenovirus-mediated transfer of dominant-negative Rho-kinase induces a regression of coronary arteriosclerosis in pigs in vivo"Arteriosclerosis Thrombosis Vascular Biology. 21. 548-554 (2001)