動脈硬化の分子機構におけるRho/Rho-Kinase系の役割の解明

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13307024
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 下川 宏明 九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (00235681)
• 研究分担者: 伊藤 正明 三重大学, 医学部, 講師 (00223181) ; 貝渕 弘三 名古屋大学, 大学院・医学研究科, 教授 (00169377) ; 居石 克夫 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (70108710) ; 市来 俊弘 九州大学, 大学病院, 助手 (80311843) ; 小池 城司 九州大学, 大学病院, 助手 (90325522)
• キーワード: Rho-kinase / 冠攣縮性狭心症 / 動脈硬化 / 心肥大 / 再狭窄 / 心筋梗塞 / 心不全 / 肺高血圧症

研究概要

(基礎研究)
1.高血圧の成因に脳幹のRho/Rho-kinase経路が重要な役割を果たしていることを明らかにした。
2.Angiotensin IIの慢性投与により惹起されるラットの心血管肥大に、Rho-kinaseが関与した血管内皮のNAD(P)H oxidaseの発現増加が重要な役割を果たしていることを明らかにした。
3.冠動脈攣縮の動物(ブタ)モデルにおいて、従来血管平滑筋の収縮に関与するとされてきたprotein kinase C (PKC)とRho-kinaseの関係について検討したところ、PKCの下流にRho-kinaseが位置していることを明らかにした。
4.Rho-kinase阻害薬の慢性投与は、ブタ冠動脈のステント留置後の内膜肥厚病変の形成を抑制することを明らかにした。
5.Rho-kinase阻害薬の慢性投与は、マウスの心筋梗塞モデルにおいて、心筋梗塞後の心室リモデリングを抑制すること、その機序として、炎症性サイトカインの発現の抑制が関与していることを明らかにした。
6.ラットのモノクロタリン誘発性肺高血圧モデルにおいて、Rho-kinase阻害薬の慢性投与は、予防的投与により肺高血圧の発症を抑制し、また、いったん肺高血圧が完成した後から投与しても、肺高血圧の著明な退縮を惹起することを明らかにした。
(臨床研究)
7.微小血管狭心症の成因にRho-kinaseが関与していることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Higashi M, Shimolawa H, et al.: "Long-term inhibition of Rho-kinase suppresses angiotensin II-induced cardiovascular hypertrophy in rats in vivo"Circulation Research. 93. 767-775 (2003)
• [文献書誌] Kandabashi T, Shimokawa H, et al.: "Evidence for protein kinase C-mediated activation of Rho-kinase in a porcine model of coronary artery spasm"Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 23. 2209-2214 (2003)
• [文献書誌] Matsumoto Y, Shimokawa H: "Long-term inhibition of Rho-kinase suppresses neointimal formation after stent implantation in porcine coronary arteries -Involvement of multiple mechanisms-"Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 24. 181-186 (2003)
• [文献書誌] Hattori T, Shimokawa H, et al.: "Long-term treatment with a specific Rho-kinase inhibitor suppresses cardiac allograft vasculopathy in mice"Circulation Research. 94. 46-52 (2003)
• [文献書誌] Abe K, Shimokawa H, et al.: "Long-term treatment with a Rho-kinase inhibitor improves monocrotaline-induced fatal pulmonary hypertension in rats"Circulation Research. 94. 385-393 (2003)
• [文献書誌] Mohri M, Shimokawa H, et al.: "Rho-kinase inhibition with intracoronary fasudil prevents myocardial ischemia in patients with angina and normal coronary angiograms"Journal of American College of Cardiology. 41. 15-19 (2003)