| 研究課題/領域番号 |
13307029
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
平井 久丸 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (90181130)
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| 研究分担者 |
辻野 志穂 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50251236)
黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (80312320)
青木 克己 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (40291322)
今井 陽一 東京大学, 医学部附属病院, 助手
神田 善伸 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (30334379)
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| キーワード | AML1 / 転写因子 / コンディショナル・ノックアウトマウス / CD19-Cre / ノックインマウス / B細胞分化 / marginal zone B細胞 / 形質細胞 |
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| 研究概要 |
AML1(RUNX1)はRuntファミリーに属する転写因子である。AML1は染色体転座に伴いpre-B細胞性急性リンパ性白血病の発症に関わると考えられ、またプロモーター解析により転写因子Pax5と協調してBlk遺伝子の発現を正に調節することが知られている。以上のことからAML1はB細胞の機能に関わると考えられるが、その欠損マウスは成体型造血を欠失し胎生期12.5日で脳室を中心とする出血にて致死を示すため、解析不可能であった。今回我々は既に樹立したCre-LoxPシステムを用いたAML1コンディショナルノックアウトマウスの系を用いて、CD19-Creノックインマウスとの交配によりB細胞特異的にAML1を欠損するマウスを作製した。このマウスは脾臓、末梢リンパ節、末梢血のB細胞数に大きな変化を認めなかった。しかしながら、骨髄でimmature B細胞以降の分画が有意に減少し、AML1がB細胞初期分化に関わる可能性が示唆された。また、末梢リンパ組織でmarginal zone B細胞が有意に増えていた。さらに、骨髄、末梢血中の形質細胞が著明に減少していたものの、クラススイッチリコンビネーションは正常通り進行しており、LPS存在下でB細胞を培養したところ、コントロール群と同様に形質細胞へ誘導し得た。一方、様々な刺激下でB細胞を培養したところ、このマウスはコントロール群と比較し、細胞増殖が著しく、細胞表面活性化マーカーも強く発現し、免疫グロブリン各サブクラスの産生も亢進していた。以上の結果から、AML1はB細胞初期分化には促進的に、終末分化には抑制的に働く転写因子であることが考えられる。現在、B細胞におけるAML1の標的遺伝子をこのマウスの各障害部位において検索中である。
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