2001 年度実績報告書

中枢性エネルギー代謝調節の分子機構の解明-レプチン抵抗性を中心に-

研究課題

研究課題/領域番号	13307033
研究機関	京都大学
研究代表者	中尾一和京都大学, 医学研究科, 教授 (00172263)
研究分担者	細田公則京都大学, 人間環境学研究科, 助手 (40271598) 井上元京都大学, 医学研究科, 講師 (20260606) 小川佳宏京都大学, 医学研究科, 助手 (70291424) 林達也京都大学, 医学研究科, 助手 (00314211)
キーワード	レプチン / メラノコルチン / 視床下部 / 肥満 / MC4R
研究概要	4型メラノコルチン受容体(MC4R)は視床下部に発現するG蛋白共役型7回膜貫通型受容体であるが、MC4Rノックアウトマウスが過食を伴う遅発性肥満を発症することから、摂食調節におけるMC4Rの重要性が示唆されている。今回我々は新規のホモ接合型MC4R遺伝子異常症を見出したので報告する。症例は39歳女性。身長161cm、体重160kg、BMI62kg/m^2、出生時体重は3360kgであった。2歳頃より肥満傾向が認められた。患者は乳児期よりミルクの摂取量が著しく多く、学童期には食欲抑制できず嘔吐をしながらも食べつづけることもあった。23歳時の体重は115kgであった。入院時の一般検査成績では、総蛋白量、アルブミン、コリンエステラーゼは低値であった。空腹時血糖も低値の傾向であった。内分泌学的には、エストラジオール、コルチゾール、ソマトメジンCは低値、甲状腺ホルモンは軽度低下、空腹時インスリン値とCペプチドは肥満のため高値であった。患者の同意を得た上で、MC4R遺伝子の翻訳領域全長の塩基配列を直接シークエンス法にて決定したところ、コドン98のグリシン残基がアルギニン残基に変化するホモ接合体変異(G98R変異)を認めた。PCR-RFLP法にて両親の遺伝子型を検討したところ、いずれもG98R変異のヘテロ接合体であった。患者の両親はBMIが26kg/m^2、27kg/m^2と軽度の肥満であった。HEK293細胞に野生型と変異型MC4R遺伝子をトランスフェクションし、a-MSHによるcAMP産生能と結合実験を行った。変異型MC4RではcAMP産生とリガンド結合が全く認められなかった。レプチンの摂食調節作用の少なくとも一部は視床下部メラノコルチン系を介するため、本症例の肥満症の発症にはMC4Rが機能的に欠如していることにより生じるレプチン抵抗性が関与すると考えられる。

研究成果
(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] T.Kuramoto et al.: "Attractin/mahogany/zitter plays a critical role in myelination of the central nervous system"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 559-564 (2001)
[文献書誌] H.Chusho et al.: "Dwarfism and early death in mice lacking C-type natriuretic Peptide"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 4016-4021 (2001)
[文献書誌] S.Yonemitsu et al.: "Troglitazone induces GLUT4 translocation in L6 myotubes"Diabetes. 50. 1093-1101 (2001)
[文献書誌] K.Ebihara et al.: "Transgenic overexpression of leptin rescues insulin resistance and diabetes in amouse modelof lipoatrophic diabetes"Diabetes. 50. 1440-1448 (2001)
[文献書誌] C.Son et al.: "Up-regulation of uncoupling Protein 3 gene expression by fatty acids and agonists for PPARs in L6 myotubes"Endocrinology. 142. 4189-4194 (2001)
[文献書誌] H.Kobayashi et al.: "A novel homozygous missense mutation of melanocortin-4 receptor (MC4R) in a Japanese woman with severe obesity"Diabetes. 51. 243-246 (2002)

2001 年度 実績報告書

中枢性エネルギー代謝調節の分子機構の解明-レプチン抵抗性を中心に-

研究代表者

中尾 一和 京都大学, 医学研究科, 教授 (00172263)

研究成果

[文献書誌] T.Kuramoto et al.: "Attractin/mahogany/zitter plays a critical role in myelination of the central nervous system"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 559-564 (2001)

[文献書誌] H.Chusho et al.: "Dwarfism and early death in mice lacking C-type natriuretic Peptide"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 4016-4021 (2001)

[文献書誌] S.Yonemitsu et al.: "Troglitazone induces GLUT4 translocation in L6 myotubes"Diabetes. 50. 1093-1101 (2001)

[文献書誌] K.Ebihara et al.: "Transgenic overexpression of leptin rescues insulin resistance and diabetes in amouse modelof lipoatrophic diabetes"Diabetes. 50. 1440-1448 (2001)

[文献書誌] C.Son et al.: "Up-regulation of uncoupling Protein 3 gene expression by fatty acids and agonists for PPARs in L6 myotubes"Endocrinology. 142. 4189-4194 (2001)

[文献書誌] H.Kobayashi et al.: "A novel homozygous missense mutation of melanocortin-4 receptor (MC4R) in a Japanese woman with severe obesity"Diabetes. 51. 243-246 (2002)

2001 年度実績報告書

中尾一和京都大学, 医学研究科, 教授 (00172263)