粥状動脈硬化発生の分子機構の解明

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13307034
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 北 徹 京都大学, 医学研究科, 教授 (60161460)
• 研究分担者: 荒井 秀典 京都大学, 医学研究科, 助手 (60232021) ; 久米 典昭 京都大学, 医学研究科, 講師 (20252455) ; 横出 正之 京都大学, 医学研究科, 助教授 (20252447) ; 田中 誠 京都大学, 医学研究科, 助手 (00271007) ; 堀内 久徳 京都大学, 医学研究科, 助手 (90291426)
• キーワード: 粥状動脈硬化 / 酸化LDL / スカベンジャー受容体 / ケモカイン / 細胞接着 / 細胞遊走 / PDGF受容体 / 血小板

研究概要

本研究では動脈硬化の分子レベルでの病態解析、治療戦略を探求しているが、(1)我々が発見した酸化LDL受容体LOX-1とSR-PSOXの機能解析をin vitroとin vivoで行うこと、(2)単球の内皮細胞点の接着、内皮下への遊走の分子機構を明らかにすること、(3)平滑筋細胞の増殖に重要なPDGFのα受容体とβ受容体の作用の差異をin vivoで解析すること、(4)活性化血小板における顆粒放出機構を分子レベルで解明すること、の4点を中心に行った。(1)ヒト動脈硬化病変において酸化LDL受容体SR-PSOXは主にマクロファージに、LOX-1は平滑筋に多く発現されること、LOX-1を介した酸化LDLの取り込みが平滑筋のアポトーシスを誘導することが示された。(2)動脈硬化病変入の単球の動員にはMCP-1が重要だが、MCP-1による細胞接着はERKの活性化に依存したβ1インテグリンの活性化に、遊走はp38とRhoの活性化によることを明らかにした。これらの独立したシグナル伝達を介した細胞接着と遊走が順次おきることが単球の集積に重要と考えられた。(3)血小板由来増殖因子(PDGF)受容体αおよびβ各々に対する機能遮断モノクローナル抗体を調製し、すでに粥状動脈硬化病変が成立した12週齢のアポEノックアウトマウスに1mgを6週間投与した。その結果、これらの抗体投与を受けた動物は対照と比べ、病変容積の量的な減少に加え、質的な病変の性状変化が起きることが示された。(4)血栓形成の引き金は血小板活性化にあるが、新たに確立した形質膜透過型の血小板を用いて顆粒放出制御因子としてRab4とPKCαを、凝集制御因子としてRhoを同定した。凝集には、さらに未知の細胞質因子が必要であった。

研究成果

• [文献書誌] Morimoto M, Kume N, et al.: "Lysophosphatidylcholine induces Egr-1 expression and acirtivates the core promoter of PDGF-A chain vascular endothelial cells"Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.. vol.21. 771-776 (2001)
• [文献書誌] Kataoka H, Kume N, et al.: "Oxidized low density lipoprtoein (Ox-LDL) modulates Bax/Bcl-2 through lectin-like Ox LDL receptor-1 in vascular smooth muscle cells"Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.. vol.21. 955-960 (2001)
• [文献書誌] Hanyu M, Kume N, et al.: "VCAM-1 expression precedes macrophage infiltration into subendothelium of vein grafts interposed into carotid arteries in hypercholesterolemic rabbits -a potential role in vein graft atherosclerosis"Atherosclerosis. vol.158. 313-319 (2001)
• [文献書誌] Shimaoka T, Kume N, et al.: "Lox-1 supports adhesion of Gram-positive and Gram-negative bacteria"J. Immunol.. vol.166. 5108-5114 (2001)
• [文献書誌] Minami M, Kume, N, et al.: "Expression of SR-PSOX, a novel cell-surface receptor for atherogenic oxidized low density lipoprotein, in human atherosclerotic lesions"Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.. vol.21. 1796-1800 (2001)
• [文献書誌] Shimaoka T, Kume N, et al.: "Lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1 (LOX-1) supports cell adhesion to fibronectin"FEBS Lett.. vol.504. 65-68 (2001)
• [文献書誌] Yoshida M, Watanabe T, et al.: "CD4 T cells monospecific to ovalbumin produced by Eschelichia coli can induce colitis upon transfer toBALB/c and SCID mice"Int. Immunology. vol.13. 1561-1570 (2001)
• [文献書誌] Suganuma M, Kurusu M, et al.: "Helicobacter pylori membrane protein 1:a new carcinogenic factor of Helicobacter pylori"Cancer Res.. vol.61. 6356-6359 (2001)
• [文献書誌] Imabayashi T, Iehara N, et al.: "Expression of basic helix-loop-helix protein in the glomeruli"Clin. Nephrol.. vol.55. 53-58 (2001)
• [文献書誌] Sano H, Sudo T, et al.: "Functional blockade of platelet-derived growth factor receptor-b but not of receptor-a prevents vascular smooth muscle cell accumulation in the fibrous cap lesions in apolipoprotein E-deficient mice"Circulation. vol.103. 2955-2960 (2001)
• [文献書誌] Nishioka H, Horiuchi H, et al.: "Small GTPase Rho regulates thrombin-induced platelet aggregation. Biochem."Biophys. Res. Commun.. vol.280. 970-975 (2001)
• [文献書誌] Onoe H, Komori M. et al.: "Cortical networks recruited for time perception : A monkey positron emission tomography (PET) study"Neuroimage. vol.13. 37-45 (2001)
• [文献書誌] Hayashida K., Kume N., et al.: "Lecin-like oxidized LDL receptor-1 (LOX-1) supports adhesion of mononuclear leukocytes and a monocyte-like cell line THP-1 cells under static and flow conditions"FEBS Lett.. vol.511. 170-174 (2001)