慢性関節リウマチ骨破壊に対する分子標的治療法の開発に関する研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13307044
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 織田 弘美 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (60101698)
• 研究分担者: 高柳 広 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科・分子細胞機能学, 教授 (20334229) ; 田中 栄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (50282661)
• キーワード: 関節リウマチ / 滑膜細胞 / ALK3 / 軟骨細胞

研究概要

関節リウマチは多関節の滑膜炎を特徴とする全身性の炎症性疾患である。炎症関節においては著明な滑膜の増殖が認められ、さまざまな炎症性サイトカインの産生が認められる。また破骨細胞分化因子であるreceptor activator of NF-kappa B ligandの高い発現が認められ、破骨細胞分化を誘導することにより間接的に骨破壊に関与していると考えられる。本年われわれは恒常活性型activin receptor-like kinase (ALK) 3遺伝子を滑膜線維芽細胞に導入することにより滑膜細胞の軟骨細胞分化が誘導されることを明らかにした。この分化誘導にはSmad, p38両方のpathwayが重要な役割をしており、どちらかを阻害剤などで抑制すると軟骨細胞分化の誘導は認められない。一方p38 pathwayのみを単独で活性化するとX型コラーゲンの発現上昇、石灰化が認められ、最終分化した軟骨細胞になる。これらの結果より滑膜線維芽細胞におけるSmad, p38の2つのpathwayをバランスよく活性化することにより関節リウマチにおける滑膜のcatabolic pathwayを抑制し、anabolic pathwayを促進することが可能であると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Yamamoto A, Fukuda A, Seto H, Miyazaki T, Kadono Y, Sawada Y, Nakamura I, Katagiri H, Asano T, Tanaka Y, Oda H, Nakamura K, Tanaka S: "Suppression of arthritic bone destruction by adenovirus-mediated dominant negative ras gene transfer to synoviocytes and osteoclasts."Arthritis Rheum. 48. 2682-2692 (2003)
• [文献書誌] Kim H-H, Chung WJ, Lee SW, Chung P-J, You JW, Kwon HJ, Tanaka S, Lee ZH: "Sustained ERK Activity with Integrin β3 Induction during Receptor Activator of Nuclear Factor KappaB Ligand (RANKL)-directed Osteoclast Differentiation."Exp Cell Res. 289. 368-377 (2003)
• [文献書誌] Akiyama T, Bouillet P, Miyazaki T, Kadono Y, Chikuda H, Chung U, Fukuda A, Hikita A, Seto H, Okada T, Inaba T, Sanjay A, Baron R, Kawaguchi H, Oda H, Nakamura K, Strasser A, Tanaka S: "Regulation of Osteoclast Apoptosis by Ubiquitination of Proapoptotic BH3-only Bcl-2 Family Member Bim."Embo J.. 22. 6653-6664 (2003)