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麻酔科領域で用いられている薬物の薬理作用において、遺伝子発現の変化が果たす役割について検討することを目的として、次の研究を行った。
神経由来培養細胞PC12を用いて、静脈麻酔薬によるimmediate early gene(IEG)発現誘導について検討した。その結果、thiopental、propofol、diazepamではIEG発現誘導が観察されないが、midazolamはextracellular signal-regulated protein kinase(ERK)活性化を介してc-FosとEGR-1の発現を誘導した。IEG発現誘発作用はbenzodiazepine(BDZ)受容体拮抗薬の影響を受けなかった。MidazolamによるERK活性化は、チロシン燐酸化酵素阻害薬で抑制され、midazolamがチロシン燐酸化酵素を活性化することによりERKを活性化する機序が示唆された。
視床下部-下垂体-副腎皮質系は生体のストレス反応において中心的な役割を果たしている。下垂体前葉由来培養細胞AtT20にプロオピオメラノコルチン(POMC)のプロモーターとluciferase遺伝子を連結したDNAを導入した細胞株を用いて、静脈麻酔薬によるPOMC発現調節を検討した。Diazepamとmidazolamはホスホジエステラーゼ阻害により細胞内サイクリックAMP量を上昇させ、POMC発現を促進することが明らかになった。この作用はbenzodiazepine受容体拮抗薬による影響を受けなかった。
BDZ(midazolamやdiazepam)の鎮静作用はGABA_A受容体に存在するBDZ受容体を介することが知られているが、上記の2つの作用は、いずれもこれらの薬物にBDZ受容体以外の作用点があることを示しており、今後の解明が期待される。
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