新しい概念に基づく不斉触媒の創製と医薬関連物質合成への展開

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13307062
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 柴崎 正勝 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (30112767)
• 研究分担者: 松永 茂樹 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (50334339) ; 大嶋 孝志 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (10313123) ; 金井 求 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 講師 (20243264)
• キーワード: 多点制御 / ルイス酸 / ルイス塩基 / 不斉触媒 / 固相担持触媒 / 4級不斉中心 / 触媒的不斉全合成 / 医薬品リード化合物

研究概要

多点制御概念に基づいた高活性新規不斉触媒の開発とその医薬品および医薬リード化合物の合成への展開を行った。ルイス酸ルイス塩基型不斉触媒のさらなる高活性化を目指し検討を行った結果、フエノール系配位子の酸性度および立体因子を調節することでルイス酸ルイス塩基型不斉触媒を用いたケトンへのシアノ化反応の触媒効率を10倍向上することに成功した。現在さらなる高性能化と工業化を目指し検討を続けている。また、ポリマー担持型ルイス酸ルイス塩基不斉錯体触媒の開発に成功し、触媒的不斉ライセルト型反応への適用を行った。固相担持型金属複核錯体多機能不斉触媒の開発にも成功し、触媒的不斉マイケル反応および直接的触媒的不斉アルドール反応へと展開した。触媒的不斉ライセルト型反応を用いたL-689, 560の触媒的不斉全合成を達成した。本化合物はアルツハイマー病等の脳機能障害に対する重要な医薬品リードである。ルイス酸ブレンステッド塩基型不斉触媒を用いることで、イミンとニトロアルカンからのジアステレオおよびエナンチオ選択的なニトロマンニッヒ反応の開発に世界に先駆けて成功した。さらに、ニトロマンニッヒ反応を用いて、サブスタンスP阻害作用を有するCP-99, 994の触媒的不斉全合成を達成した。ヒドロキシアセトフェノンの直接的触媒的不斉アルドール反応に関する検討において、劇的なケトンの置換基効果を発見し、触媒効率を10倍高めることに成功した。直接的触媒的不斉アルドール反応において、現時点では触媒効率の点で世界最高の触媒系の開発に成功した。アルドール反応で得られた生成物の各種選択的な官能基変換に成功し、生物活性化合物に見られる1, 2-ポリオール合成へと展開しうることを確認した。イミノエステルの直接的触媒的不斉アルドール反応の開発に成功した。現在、医薬合成に有効なキラルビルディングブロック合成への展開を検討中である。

研究成果

• [文献書誌] N.Yoshikawa, M.Shibasaki: "Direct Catalytic Asymmetric Aldol Reactions Promoted by Novel Heterobimetallic Catalysts Possessing Strong Brφnsted Base : A New Strategy for the Development of Lewis Acid-Bronsted Base Bifunctinal Catalysts"Tetrahedron. 57. 2569-2579 (2001)
• [文献書誌] M.Shibasaki, M.Kanai: "Multifunctional Asymmetric Catalysis"Chem. Pharm. Bull. 49. 511-524 (2001)
• [文献書誌] N.Kumagai, S.Matsunaga, N.Yoshikawa, T.Ohshima, M.Shibasaki: "Direct Catalytic Enantio- and Diastereoselective Aldol Reaction Using a Zn-Zn-Linked-BINOL Complex : A. Practical Synthesis of syn-1, 2-Diols"Org. Lett.. 3. 1539-1542 (2001)
• [文献書誌] G.Manickam, H.Nogami, M.Kanai, H.Groger, M.Shibasaki: "Anti-and Syn-Selective Cyanosilylation Reactions Promoted by a Sugar-Based Bifunctional Catalyst : Stereoselective Syntheses of Essential Building Blocks for HIV Protease Inhibitors and Bestatin"Synlett. 5. 617-620 (2001)
• [文献書誌] K.Yamada, G.Moll, M.Shibasaki: "The First Enantioselective and Diastereoselective Catalytic Nitro-Mannich Reaction : A New Entry to Chiral Vicinal Diamines"Synlett. 特別号. 980-982 (2001)
• [文献書誌] M.Takamura, K.Funabashi, M.Kanai, M.Shibasaki: "Catalytic Enantioselective Reissert-Type Reaction : Development and Application to the synthesis of a Potent NMDA Receptor Antagonist(-)L-689, 560 Using a Solid-Supported Catalyst"J. Am. Chem. Soc.. 123. 6801-6808 (2001)
• [文献書誌] A.Okada, T.Ohshima, M.Shibasaki: "Highly regioselective synthesis of cyclic enol silyl ethers using ring-closing metathesis"Tetrahedron Lett.. 42. 8023-8027 (2001)
• [文献書誌] N.Kumagai, S.Matsunaga M.Shibasaki: "Enantioselective 1, 4-Addition of Unmodified Ketone Catalyzed by a Bimetallic Zn-Zn-Linked-BINOL Complex"Org. Lett.. 3. 4251-4254 (2001)
• [文献書誌] S.Matsunaga, T.Ohsima, M.Shibasaki: "Linked-BINOL- an Approach towards Practical Asymmetric Multifunctional Catalysis-"Adv. Synth. Catal.. 343. 1-13 (2002)
• [文献書誌] A.Sekine, T.Ohshima, M.Shibasaki: "An Enantioselective Formal Synthesis of 4-demethoxydaunomycin Using the Catalytic Asymmetric Ring Opening Reaction of meso-epoxide With p-anisidine"Tetrahedron. 58. 75-82 (2002)
• [文献書誌] N.Tsuritani, K.Yamada, N.YoshikaWa, M.Shibasaki: "Catalytic Asymmetric Syntheses of ICI-199441 and CP-99994 Using Nitro-Mannich Reaction"Chem. Lett.. (印刷中). (2002)
• [文献書誌] T.Nemoto, T.Ohshima, M.Shibasaki: "Catalytic Asymmtrtic Epoxidation of a, b-Unsaturated Carbonyl Compounds"Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan. 60. 94-105 (2002)
• [文献書誌] T.Suzuki, N.Yamagiwa, Y.Matsuo, S.Sakamoto, K.Yamaguchi, M.Shibasaki, R.Noyori: "Catalytic asymmetric aldol reaction of ketones and aldehydes using chiral calcium alkoxides"Tetrahedron Lett.. 42. 4669-4671 (2001)
• [文献書誌] S.Yamasaki, M.Kanai, M.Shibasaki: "Zirconium Alkoxides in Catalysis"Chem. Eur J.. 7. 4066-4073 (2001)
• [文献書誌] T.Nemoto, T.Ohshima, M.Shibasaki: "Catalytic Asymmetric Synthesis of a, b-Epoxy Esters, Aldehydes, Amides, and g, d-Epoxy b-Keto Esters : Unique Reactivity of a, b- Unsaturated Carboxylic Acid Imidazolides"J. Am. Chem. Soc.. 123. 9474-9475 (2001)
• [文献書誌] M.Kanai, Y.Hamashima, M.Takamura, M.Shibasaki: "Development and Application of Enantioselective Lewis Acid-Lewis Base Bifunctional Catalyst"Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan. 59. 767-778 (2001)
• [文献書誌] K.Yabu, S.Masumoto, S.Yamasaki, Y.Hamashima, M.Kanai, W.Du.D.P.Curran, M.Shibasaki: "Switching Enantiofacial Selectivites Using One Chiral Source : Catalytic Enantioselective Synthesis of the Key Intermediate for (20S)-Camptdhecin Family by (S)-Selective Cyanosylation of Ketones"J. Am. Chem. Soc.. 123. 9900-9909 (2001)
• [文献書誌] K Funabashi, H.Ratni, M.Kanai, M.Shibasaki: "Enantioselective Construction of Quaternary Stereocenter through a Reissert-Type Reactiion Catalyzed by an Electronically Tuned Bifunctional Catalyst : Efficient Synthesis of Various Biologically Significant compounds"J. Am. Chem. Soc.. 123. 10784-10785 (2001)