消化管における新規ポンプおよびチャネルの構造と機能

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13307063
• 研究機関: 富山医科薬科大学
• 研究代表者: 竹口 紀晃 富山医科薬科大学, 副学長 (00019126)
• 研究分担者: 酒井 秀紀 富山医科薬科大学, 薬学部, 助教授 (60242509) ; 浅野 真司 富山医科薬科大学, 生命科学実験センター, 助教授 (90167891) ; 畑中 保丸 富山医科薬科大学, 薬学部, 教授 (30111181) ; 森井 孫俊 富山医科薬科大学, 薬学部, 講師 (60019130)
• キーワード: 胃プロトンポンプ / 胃酸分泌 / 大腸プロトンポンプ / 胃フリッパーゼ / 塩素イオンチャネル / 細胞防御

研究概要

我々のグループは胃・腸を中心に消化管の生理機能解明、とりわけ、胃酸分泌を担う胃プロトンポンプや腸における慢性下痢疾患や薬物による下痢疾患に関わる塩素イオンチャネルについて研究を展開してきた。これらの研究の中から、我々自身が世界で初めてその存在を発見し、その後、他の世界中のグループが未だ研究を行ってきていないものが2つある。胃フリッパーゼとHousekeeping塩素イオンチャネルである。
これらについて、今年度は以下の研究を行った。胃プロトンポンプを特異的に阻害する可逆的阻害剤SCH28080や非可逆的阻害剤ラベプラゾール、オメプラゾールが同時にフリッパーゼを阻害することを見いだした。しかし、SCH28080の誘導体で新規に合成したものの中に、プロトンポンプを阻害するがフリッパーゼを阻害しないものが見つかった。したがって、胃フリッパーゼはポンプ分子の機能そのものではないが、ポンプ分子の部分機能である可能性が考えられた。
胃酸分泌細胞の側基底膜側細胞膜に存在する塩素イオンチャネルは膜電位を規定し、ハウスキーピングな役割をしている。このチャネルは活性酸素やインターロイキン1βにより制御されることを見いだした。その他の胃酸分泌機能に関連する塩素イオンチャネル(CLC2,CLC3,CLC5)についても、それらの機能を調べた。

研究成果

• [文献書誌] Fujita A et al.: "Specific localization of an inwardly rectifying K^+ channel, Kir4.1, at the apical membrane of gastric parietal cells ; its possible involvement in K^+ recycling for activation of H^+-K^+-pump"J. Physiol. (London). 540. 85-92 (2002)
• [文献書誌] Kimura T et al.: "Mutational study on the roles of disulfide bonds in the β-subunit of gastric H^+,K^+-ATPase"J. Biol. Chem.. 272. 20671-20677 (2002)
• [文献書誌] Kimura T et al.: "Stable expression of gastric proton pump activity at the cell surface"J. Biochemistry. 131. 923-932 (2002)
• [文献書誌] Takahashi Y. et al.: "Expression of ATP1AL1, a non-gastric proton pump, in human colorectum"Jpn. J. Physiol.. 52. 317-321 (2002)
• [文献書誌] Sakai H. et al.: "E3040 sulphate, a novel thromboxane synthase inhibitor, blocks the Cl^-secretion induced by platelet-activating factor in isolated rat colon"Br. J. Pharmacol.. 316. 383-390 (2002)
• [文献書誌] Sakai H. et al.: "Nitric oxide-induced Cl^-secretion in isolated rat colon is mediated by the release of thromboxane A_2"J. Physiol. (London). 543. 261-271 (2002)