2002 年度実績報告書

DNAメチル化の生理機能と異常症の分子遺伝学

研究課題

研究課題/領域番号	13307067
研究機関	国立遺伝学研究所
研究代表者	佐々木裕之国立遺伝学研究所, 総合遺伝研究系, 教授 (30183825)
研究分担者	中尾光善熊本大学, 発生医学研究センター, 教授 (00217663) 佐渡敬国立遺伝学研究所, 総合遺伝研究系, 助手 (70321601)
キーワード	DNAメチル化 / DNAメチル化酵素 / メチル化CpG結合蛋白質 / ICF症候群 / レット症侯群
研究概要	DNA分子中のCpGのシトシンのメチル化は,DNA配列以降の調節機構としてエピジェネティクスの中核に位置づけられる。その制御の異常は多くの発生異常や癌細胞で見出され,本研究課題はこれら遺伝子病の発生機構を理解する上でも重要な意義を持つ。本年度は以下の成果を上げた。1.DNAメチル化酵素Dnmt3a, Dnmt3bの生殖細胞特異的ノックアウトマウスを作成し,メチル化とゲノムインプリンティングの関係を明らかにする解析を開始した。2.国内のICF症候群家系で新たなDNAメチル化酵素DNMT3B変異を報告したほか,散発例でこの遺伝子に変異のない患者を見つけた。つまり,この疾患の病因の多様性が明らかになった。3.新たなインプリンティング関連疾患として先天性奇形を伴う父性の片親性ダイソミー14を発見し報告した。4.メチル化CpG結合蛋白質MeCP2の変異によるレット症候群の遺伝子解析と変異型MeCP2蛋白質の性状解析を報告した。5.メチル化CpG結合蛋白質MBD1が転写を抑制する機構として,(1)新規のポジティブメディエーターMCAFを阻害して転写開始を直接抑制する,(2)ヒストンのメチル化酵素・脱アセチル化酵素と協働で転写を抑制する,の2つを報告した。これらはインプリンティング遺伝子および癌抑制遺伝子のプロモーター領域のメチル化による不活性化に関与していた。6.配列特異的なメチル化CpG結合蛋白質MDBP/RFXがインプリンティング遺伝子の発現調節に関与する可能性を発見し解析中である。最終年度は,これまでの成果をさらに発展させるとともに,条件的ノックアウトやメチル化CpG結合蛋白質に関する成果の取りまとめを行う。

研究成果
(10件)

すべてその他

すべて文献書誌 (10件)

[文献書誌] Davies, K.: "Disruption of mesodermal enhancers for Igf2 in the minute mutant"Development. 129. 1657-1666 (2002)
[文献書誌] Sotomaru, Y.: "Upregulated expression of the imprinted genes H19 and Igf2r in mouse uniparental fetuses"J.Biol.Chem.. 277. 12474-12478 (2002)
[文献書誌] Ishihara, K.: "An evolutionarily conserved putative insulator element near the 3' boundary of the imprinted Igf2/H19 domain"Hum.Mol.Genet.. 11. 1627-1636 (2002)
[文献書誌] Kurosawa, K.: "Paternal UPD14 is responsible for a distinctive malformation complex"Am.J.Med.Genet.. 110. 268-272 (2002)
[文献書誌] Shirohzu, H.: "Three novel DNMT3B mutations in Japanese patients with ICF syndrome"Am.J.Med.Genet.. 112. 31-37 (2002)
[文献書誌] Sado, T.: "Effect of Tsix disruption on Xist expression in male ES cells"Cytogenet.Genome Res.. (in press).
[文献書誌] Kudo, S.: "Functional characterization of MeCP2 mutations found in male patients with X-linked mental retardation"J.Med.Genet.. 39. 132-136 (2002)
[文献書誌] Kagotani, K.: "Visualization of transcription-dependent association of imprinted genes with the nuclear matrix"Exp.Cell Res.. 274. 189-196 (2002)
[文献書誌] Fujita, N.: "MCAF mediates MBD1-dependent transcriptional repression"Mol.Cell.Biol.. (in press).
[文献書誌] Matsuzaki, K.: "PML-nuclear bodies are involved in cellular serum response"Genes Cells. (in press).

2002 年度 実績報告書

DNAメチル化の生理機能と異常症の分子遺伝学

研究代表者

佐々木 裕之 国立遺伝学研究所, 総合遺伝研究系, 教授 (30183825)

研究成果

[文献書誌] Davies, K.: "Disruption of mesodermal enhancers for Igf2 in the minute mutant"Development. 129. 1657-1666 (2002)

[文献書誌] Sotomaru, Y.: "Upregulated expression of the imprinted genes H19 and Igf2r in mouse uniparental fetuses"J.Biol.Chem.. 277. 12474-12478 (2002)

[文献書誌] Ishihara, K.: "An evolutionarily conserved putative insulator element near the 3' boundary of the imprinted Igf2/H19 domain"Hum.Mol.Genet.. 11. 1627-1636 (2002)

[文献書誌] Kurosawa, K.: "Paternal UPD14 is responsible for a distinctive malformation complex"Am.J.Med.Genet.. 110. 268-272 (2002)

[文献書誌] Shirohzu, H.: "Three novel DNMT3B mutations in Japanese patients with ICF syndrome"Am.J.Med.Genet.. 112. 31-37 (2002)

[文献書誌] Sado, T.: "Effect of Tsix disruption on Xist expression in male ES cells"Cytogenet.Genome Res.. (in press).

[文献書誌] Kudo, S.: "Functional characterization of MeCP2 mutations found in male patients with X-linked mental retardation"J.Med.Genet.. 39. 132-136 (2002)

[文献書誌] Kagotani, K.: "Visualization of transcription-dependent association of imprinted genes with the nuclear matrix"Exp.Cell Res.. 274. 189-196 (2002)

[文献書誌] Fujita, N.: "MCAF mediates MBD1-dependent transcriptional repression"Mol.Cell.Biol.. (in press).

[文献書誌] Matsuzaki, K.: "PML-nuclear bodies are involved in cellular serum response"Genes Cells. (in press).

2002 年度実績報告書

佐々木裕之国立遺伝学研究所, 総合遺伝研究系, 教授 (30183825)