薬物腎排泄機構の遺伝子多型解析に基づく医薬品相互作用・動態個体間変動評価法の基盤構築

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13307068
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 乾 賢一 京都大学, 医学研究科, 教授 (70034030)
• 研究分担者: 増田 智先 京都大学, 医学研究科, 助手 (90303825) ; 桂 敏也 京都大学, 医学研究科, 講師 (10283615) ; 奥田 真弘 京都大学, 医学研究科, 助教授 (70252426) ; 本橋 秀之 京都大学, 医学研究科, 助手
• キーワード: 有機カチオン / 有機アニオン / テーラーメイド薬物療法 / 解毒システム / 腎疾患 / 遺伝子多型 / 薬物相互作用 / 薬物トランスポータ

研究概要

低分子異物の解毒システムとして異物処理臓器に発現する薬物トランスポータ群の遺伝子発現プロファイル・多型(SNP)解析は、医薬品の相互作用予測やテーラーメイド薬物療法に還元し得る緊要性の高いプロジェクトである。本年度は、腎に発現する新規薬物トランスポータの同定とSNP解析、並びに有機イオントランスポータ遺伝子の発現に及ぼす腎疾患の影響と薬物腎排泄能との相関を総合的に解析し、薬物動態・個体間変動評価法の基盤構築に向け着実な成果を得た。なお、ヒト試料を用いた全ての解析は、ヘルシンキ宣言に基づき京都大学医学部医の倫理委員会の承認を得たうえで実施した。
1.新規薬物トランスポータのクローニングと機能的再構築を基盤とする薬物相互作用の解析:ヒト腎cDNAライブラリーから単離した新規有機カチオントランスポータhOCT2-Aの機能評価を実施した結果、hOCT2-AはhOCT2と同様、カチオン性薬物を広く認識する有機カチオントランスポータであり、腎に発現する異物解毒システムの一部と考えられた。
2.腎疾患患者の腎に発現する有機イオントランスポータ群の発現変動と、薬物尿細管分泌との相関解析:腎機能低下患者より提供された腎生検試料中の有機イオントランスポータ遺伝子の発現量を測定した結果、hOAT1mRNAの発現量のみが正常組織の約1/10程度まで低下していた。腎生検を施行された腎疾患患者に投与されたセファゾリンの血中濃度を測定し、体内動態パラメーターを算出した結果、hOAT3のmRNA発現量のみがセファゾリン消失クリアランスと正の相関を示すことが明らかになった。
3.腎腫瘍患者における薬剤排泄タンパク質群の遺伝子発現・多型解析:MDR1mRNAの発現量は腎腫瘍組織で低下していたが、MRP3mRNAは4.7倍の発現亢進が認められた。MDR1遺伝子多型の発現頻度と腎腫瘍発病との相関は認められず、日本人においてMDR1遺伝子多型は腎腫瘍の危険因子とならないことが示唆された。
以上の成果は、薬物トランスポータを介する薬物相互作用の評価・予測と、薬物トランスポータの遺伝子発現・多型解析に基づくテーラーメイド薬物療法の確立に直結し得る有用な情報と考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Horiba et al.: "Cloning and characterization of a novel Na^+-dependent glucose transporter NaGLT1 in rat kidney"J.Biol.Chem.. (印刷中). (2003)
• [文献書誌] Ohnishi et al.: "Distinct transport activity of tetraethylammonium from L-carnitine in rat renal brush-border membranes"Biochim.Biophys.Acta. 1609・2. 218-224 (2003)
• [文献書誌] Fukada et al.: "Involvement of specific transport system of renal basolateral membranes in distribution of nicotine in rats"Drug Metab.Pharmacokin.. 17・6. 554-560 (2002)
• [文献書誌] Habu et al.: "P-aminohippurate transport at the apical membrane in the OK kidney epithelial cell line"Pharm.Res.. 19・12. 1822-1826 (2002)
• [文献書誌] Jiko et al.: "Evaluation of pharmacokinetic interaction between cyclosporin A and probucol in rats"Pharm.Res.. 19・9. 1362-1637 (2002)
• [文献書誌] Goto et al.: "C3435T polymorphism in the MDR1 gene affects the enterocyte expression level of CYP3A4 rather than Pgp in recipients of living-donor liver transplantation"Pharmacogenetics. 12・6. 451-457 (2002)
• [文献書誌] Fukada et al.: "Transport mechanisms of nicotine across the human intestinal epithelial cell line Caco-2"J.Pharmacol.Exp.Ther.. 302・2. 532-538 (2002)
• [文献書誌] Kodawara et al.: "Organic anion transporter oatp2-mediated interaction between digoxin and amiodarone in the rat liver"Pharm.Res.. 19・6. 738-743 (2002)
• [文献書誌] Ji et al.: "Down-regulation of rat organic cation transporter rOCT2 by 5/6 nephrectomy"Kidney Int.. 62・2. 514-524 (2002)
• [文献書誌] Urakami et al.: "cDNA cloning, functional characterization, and tissue distribution of an alternatively spliced variant of organic cation transporter hOCT2 predominantly expressed in the human kidney"J.Am.Soc.Nephrol.. 13・7. 1703-1710 (2002)
• [文献書誌] Uwai et al.: "Rat renal organic anion transporter rOAT1 mediates urinary-excreted cephalosporins, but not of biliary excreted cefoperazone"Drug Metab.Pharmacokin.. 17・2. 125-129 (2002)
• [文献書誌] Pan et al.: "Diurnal rhythm of H^+-peptide cotransporter in rat small intestine"Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.. 283・1. G57-G64 (2002)
• [文献書誌] Shimomura et al.: "Roles of the jejunum and ileum in the first-pass effect as absorptive barriers for orally administered tacrolimus"J.Surg.Res.. 103・2. 215-222 (2002)
• [文献書誌] Motohashi et al.: "Gene expression levels and immunolocalization of organic ion transporters in the human kidney"J.Am.Soc.Nephrol.. 13・4. 866-874 (2002)
• [文献書誌] Ashida et al.: "Thyroid hormone regulates the activity and expression of the peptide transporter PEPT1 in Caco-2 cells"Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.. 282・4. G617-G623 (2002)
• [文献書誌] 桂 敏也: "看護のための最新医学講座第31巻 薬物療法"中山書店. 425 (2002)
• [文献書誌] 寺田智祐: "Annual Review 腎臓2002"中外医学社. 275 (2002)
• [文献書誌] 乾 賢一 監修: "薬剤師が変える薬物治療 病院薬剤部から"じほう. 214 (2002)