| 研究課題/領域番号 |
13307068
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
乾 賢一 京都大学, 医学研究科, 教授 (70034030)
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| 研究分担者 |
増田 智先 京都大学, 医学研究科, 助手 (90303825)
桂 敏也 京都大学, 医学研究科, 講師 (10283615)
奥田 真弘 京都大学, 医学研究科, 助教授 (70252426)
寺田 智祐 京都大学, 医学研究科, 助手 (10324641)
本橋 秀之 京都大学, 医学研究科, 助手 (30359822)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2003
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| キーワード | 薬物トランスポータ / テーラーメイド薬物療法 / 固体間変動 / 遺伝子多型 / 発現プロファイル / 解毒システム / 腎排泄 / 有機イオン |
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| 研究概要 |
異物処理臓器に発現する生体膜輸送システム(薬物トランスポータ)は、医薬品や劇・毒物等の低分子性異物や代謝老廃産物を体外へ排除する役割を担っている。本研究では、腎臓に発現するヒト型薬物トランスポータの遺伝子情報(一塩基多型(SNP))や発現情報と薬物体内動態パラメータとの定量的解析を行い、薬物動態個体間変動評価法の構築を試みた。
新たに遺伝子単離した腎特異的トランスポータhOCT2-A並びにNaGLT1を含む、多様な腎トランスポータの薬物輸送特性を明らかにした。さらに、有機イオントランスポータを中心にして各薬物トランスポータのヒト腎におけるmRNAプロファイルを作成するとともに、腎臓における膜局在を同定した。hOCT1やhPEPT2において機能変化を引き起こすcSNPを見出したが、これらSNPの発現頻度は少なく、個体間変動因子として機能している可能性は低いことが示唆された。またモデル動物や腎不全患者を対象にした腎薬物トランスポータの発現量解析と薬物体内動態解析の相関解析より、腎薬物トランスポータ発現量が薬物の腎排泄能を規定する因子となり得ることが判明した。
今後、ヒト型薬物トランスポータ群の発現量に影響を及ぼすと考えられるrSNPやiSNPなどの遺伝情報に加えて、加齢・病態・臓器障害時における発現変動のメカニズム、発現制御に関わる転写因子等の探索など、個人差をもたらす遺伝的・分子的要因の網羅的解析を行うことによって、ヒト薬物トランスポータ群の薬物体内動態個体間変動因子としての役割が明らかになり、テーラーメイド薬物療法の実践へと発展することが期待される。
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