| 研究課題/領域番号 |
13357016
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
山本 健二 九州大学, 大学院・歯学研究院, 教授 (40091326)
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| 研究分担者 |
筑波 隆幸 九州大学, 大学院・歯学研究院, 助教授 (30264055)
筑波 知子 (門脇 知子) 九州大学, 大学院・歯学研究院, 助手 (70336080)
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| キーワード | 歯周病 / ジンジバリス菌 / 病原性因子 / プロテアーゼ / ジンジパイン / 特異的阻害剤 / 歯周病治療薬 |
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| 研究概要 |
歯周病は歯周局所の常在微生物によって惹起される感染症であるが、なかでもグラム陰性嫌気性細菌Porphyromonas gingivalisは成人性歯周炎や急速進行性歯周炎などの発症や進行に深く関わっていることが明らかにされている。本研究では、歯周病原性細菌P.gingivalisの病原因子に対して阻害効果をもち、本菌の増殖成長を抑制する安全で有効な薬剤を開発し、歯周病の治療や予防に向けた方法論の確立を図るとともに、心循環系疾患への臨床応用を目指した戦略的研究を行う。これまでの研究を通じて、本菌が産生する2種類のプロテアーゼ(RgpおよびKgp)がP.gingivalisの病原性の大部分を直接間接に担う一方、本菌の増殖成長に必須の分子であることが明らかされている。そのため、本菌の病原性を抑制し、歯周病の病態を改善するためには、RgpとともにKgpを阻害する特異的な阻害剤を開発することが不可欠であると考えられた。そこで、本年度はKgpの特異的な阻害剤およびRgpとKgpの両方を同時に阻害する二元的阻害剤(dual inhibitor)の探索・開発を行った。その結果Kgpによる抗菌物質ヒスタチンの切断部位の特異性に基づいて作製された一連のペプチド性阻害剤のうち、KYT-36がKgpを特異的に強く阻害することが分かり、in vitroの培養系においてもその阻害効果が確認された。さらに、KYT-36をもとにKgpとRgpの両方を阻害するペプチド系化合物をデザイン・作製した。一連の化合物のうち、KYT-41が最も強く両酵素を阻害することがわかった。ついで、P.gingivalisの病原性活性に対するKYT-41の効果を調べた結果、'本薬剤は本菌の様々な宿主傷害機構を強く阻害するだけでなく、本菌の生存戦略にも強い抑制効果をもつことが分った。以上の結果から、KYT-36はKgpの生理的病理的機能を調べる有効なツールとして、また、KYT-41はP.gingivalisの病原性を阻害する有効な薬剤として利用し得る可能性が示された。
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