近位尿細管特異トランスポーターの遺伝子異常と東南アジア多発突然死の成因

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13376004
• 研究機関: 杏林大学
• 研究代表者: 遠藤 仁 杏林大学, 名誉教授 (20101115)
• 研究分担者: 金井 好克 杏林大学, 医学部, 教授 (60204533) ; 細山田 真 杏林大学, 医学部, 講師 (00291659) ; 入部 雄司 杏林大学, 医学部, 助手 (20348618) ; 安西 尚彦 杏林大学, 医学部, 助手 (70276054) ; 平田 拓 杏林大学, 医学部, 助手 (60372918)
• キーワード: 近位尿細管性アシドーシス / シスチン尿症 / BAT1 / rBAT / ナトリウム / 重炭酸イオン共輸送体 / 尿路結石 / 遺伝因子 / 環境因子

研究概要

研究代表者らは、平成3年以来タイ東北部及びメコン川流域の青壮年男性に多発する突然死の成因に関する国際学術(調査)研究を推進すると同時に、腎特有の物質輸送に関与する膜タンパク質(トランスポーター)の分子同定に関する研究を進行させてきたが、本研究は、この細胞膜輸送の分子基盤に関する研究の成果を突然死症候群の成因追求に発展させることを目的として推進されている。平成16年度は、研究代表者らが見い出した腎近位尿細管有機溶質トランスポーターのうち、特に尿酸トランスポーターとシスチントランスポーターの遺伝性疾患との関わり、その病態的意義についての検討を行った。URAT1欠損患者は遺伝性の腎性低尿酸血症を呈すが、日本国内における遺伝性腎性低尿酸血症の9割近くがURAT1の変異をホモ型で持つことが明らかになった。URAT1の完全欠損では、尿酸クリアランス/クレアチニンクリアランス比は0.6程度まで上昇していた。従ってURAT1はヒト腎臓近位尿細管管腔側で生理的に尿酸再吸収トランスポーターとして働いていることがさらに実証された。URAT1の完全欠損による遺伝性腎性低尿酸血症患者ではプロベネシド、ベンズブロマロン、ピラジナミドに対する薬理作用が消失するので、URAT1はこれらの薬物の唯一の作用点であると考えられた。シスチントランスポーターは、昨年度明らかにしたトランスポータータンパク質C-末端のアジア型点変異が、そこに結合するタンパク質との相互作用を阻害することが明らかになり、結合タンパク質を酵母ツーハイブリッド法により同定した。結合タンパク質側の変異でも、トランスポータータンパク質の変異と同様な輸送機能不全が惹起される可能性があり、URAT1のC-末端の結合タンパク質として同定したPDZK1とともに、今後の疾患症例での変異の検討が必要とされる。

研究成果

• [雑誌論文] Neprhrin and podocin expression aroung the onset of puromycin aminonucleoside nephrosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hosoyamada M, Yan K, Nishibori Y, Takiue Y, Kudo A, Kawkami H, Shibasaki T, Endou H
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 97 ページ: 234-241
• [雑誌論文] Evidence for a role of human organic anion transporters in the muscular side effects of HMG-GoA reductase inhibitors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Norshio R, Onozato ML, Tojo A, Hasannejad H, Hang XL, Narikawa S, Endou H.
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol. 483 ページ: 133-138
• [雑誌論文] Novel single nucleotide polymorphisms of organic cation transporter 1(SLC22A1) affecting transport functions. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sakata T, Anzai N, Shin HJ, Norhiro R, Hirata T, Yokoyama H, Kanai Y, Endou H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Comm. 313 ページ: 789-793
• [雑誌論文] Interactions of human organic anion transporters with diuretics. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hasannejad H, Takeda M, Taki K, Jung SH, Babu F, Jutabha P, Khamdang S, Aleboyen M, Onodera ML, Tojo A, Enomoto A, Anzai N, Narikawa S, Huang XL, Niwa T, Endou H.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 308(3) ページ: 1021-1029
• [雑誌論文] Interactions of human- and rat-organic anion transporters with pravastatih and cimetidine. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kahmdan S, Takeda M, Shimoda M, Noshiro Ri, Narikawa S, Huang XL, Enomoto A, Piyachaturawat P, Hitoshi E
  • 雑誌名: Pharmacol Sci. 94 ページ: 197-202
• [雑誌論文] CATs and HATs : the SLC7 family of amino acid transporters. (2004)
  • 著者名/発表者名: Verrey F, Closs EI, Wagner CA, Palacin M, Endou H, Kanai Y.
  • 雑誌名: Pflugers Arch. 447 ページ: 532-542
• [雑誌論文] Human organic anion transporter 4 is a renal apical organic anion / dicarboxylate exchanger in the proximal tubules. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ekaratanawong S, Anzai N, Jutabha P, Miyazaki H, Moshiro R, Takeda M, Kanai, Endou, H.
  • 雑誌名: Pharmacol Sci 94 ページ: 297-304
• [雑誌論文] Expression and functional characterization of the system L amino acid trasporter in KB human oral epidermoid carcinoma cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoon JH, Kim YB, Kim MS, Park JC, Cook JK, Kook KK, Jung HM, Kim SG, Yoo H, Ko YM, Lee SH, KIM BY, Chun HS, Kanai Y, Endou H, Kim DK.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 205 ページ: 215-226
• [雑誌論文] Preferential expression of L-type amino acid transporter 1 in ameloblasts during rat tooth development. (2004)
  • 著者名/発表者名: Park JC, Kim YB, Yoon H, Kim HJ, Kim SN, Kanai Y, Endou H, Kim DK
  • 雑誌名: Anat Histol Embryol 33 ページ: 119-124
• [雑誌論文] The genetic polymorphism of drub transporters : functional analysis approaches. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Tsuji A, Inui K, Sai Y, Anzai N, Wada M, Endou H, Sumino Y
  • 雑誌名: Phamacogeneomics 5(1) ページ: 67-99
• [雑誌論文] Mutation and functional analysis of SLC4A4 in a patient with proximal renal tubular acidosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Inatomi J, Horita S, Braverman N, Sekine T, Yamada H, Suzuki Y, Kawahara K, Moriyama N, Kudo A, Kawakami H, Ahimadzu M, Endou H, Fujita T, Seki G, Igarashi T
  • 雑誌名: Pfluegers Arch-Eur.J.Physiol. 448 ページ: 438-444
• [雑誌論文] Clinical and molecular analysis of patients with renal hypouricemia in Japan-influence of URAT1 gene on urinary urate excretion. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ichida K, Hosoyamada M, Hisatome I, Enomoto A, Hikita M, Endou H, Hosoya T
  • 雑誌名: J Am Soc Neprol 15 ページ: 164-173
• [雑誌論文] A high prevalence of renal hypouricemia caused by inactive SLC22A12 in Japanese. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iwai N, Mino Y, Hosoyamada M, Tago N, Kokubo Y, Endou H.
  • 雑誌名: Kidney Int. 66 ページ: 935-944
• [雑誌論文] The SLC22 drug transporter family, (2004)
  • 著者名/発表者名: Koepsell H, Endou H.
  • 雑誌名: Pflugers Arch. 447 ページ: 666-676
• [雑誌論文] Human organic cation transporter 3 mediates the transport of antiarrhythmic drugs. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hassannejad H, Takeda M, Narikawa S, Huang XL, Enomoto A, Taki K, Niwa T, Shin HJ, Onozato ML, Tojo A, Endou H
  • 雑誌名: Euro J Pharmacol. 499 ページ: 45-51
• [雑誌論文] The multivalent PDZ domain-containing protein PDZK1 regulates transport activity of renal urate-anion exchanger URAT1 via its C terminus. (2004)
  • 著者名/発表者名: Anzai N, Miyazaki H, Noshiro R, Khamdang S, Chairoungdua A, Shin HJ, Enomoto A, Sakamoto S, Hirata T, Tomita K, Kanai Y, Endou H
  • 雑誌名: J Biol Chem 279(44) ページ: 45942-45950
• [雑誌論文] The multispecific organic anion transporter family : properties and pharmacological significance. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki H, Sekine T, Endou H
  • 雑誌名: Trends Pharmacol Sci. 25(12) ページ: 654-662
• [雑誌論文] 尿酸トランスポーターの分子実体 (2004)
  • 著者名/発表者名: 細山田 真, 金井 好克, 遠藤 仁
  • 雑誌名: Gout and Nucleic Acid Metabolism 28(1) ページ: 1-5
• [雑誌論文] Disease-causing missense mutations in NPHS2 gene alter normal nephrin trafficking to the plasma membrane. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishibori Y, Liu L, Hosoyamada M, Endou H, Kudo A, Takenaka H, Higashihara E, Bessho F, Takahashi S, Kershaw D, Ruotsalainen V, Tryggvason K, Khoshnodi J, Yan K
  • 雑誌名: Kidney Int. 66 ページ: 1755-1765
• [雑誌論文] Qunatitative evaluation of the drug-drug interactions between methotrexate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the renal uptake process based on the contribution of organic anion transporters and reduced folate carrier. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nozaki Y, Kusuhara H, Endou H, Sugiyama Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 309(1) ページ: 226-234
• [雑誌論文] Involvement of rat organic anion transporter 3 in the uptake of an organic herbicide, 2,4-dichlorophenoxyacetate, by the isolated rat choroids plexus. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagata Y, Kusuhara H, Imaoka T, Endou H., Sugiyama Y
  • 雑誌名: J Pharm Sci 93(11) ページ: 2724-2732
• [雑誌論文] Involvement of multiple transporters in the efflux of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coA reductase inhibitors across the blood-brain barrier. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi R, Kusuhara H, Abe T, Endou H, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 311(3) ページ: 1147-1153
• [雑誌論文] Carrier-mediated uptake of H2-receptor antagonists by the rat choroids plexus : involvement of rat organic anion transporter 3. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagata Y, Kusuhara H, Hirono S, Endou H, Sugiyama Y
  • 雑誌名: Drug Metab.Dispos. 32 ページ: 1040-1047