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p53によるアポトーシスの実行機構、特に癌遺伝子が活性化した細胞をどのようにしてp53が選択的に排除するのかの分子機構の解析を行った。その結果、p53によるアポトーシスの誘導には、Noxaをはじめとする3種のBH3-only因子の誘導とそれに伴うBaxとBakの活性化が重要であることを明らかにした。このBax・Bakの活性化機構を解明する目的でBax結合因子の同定をタンパクの精製により行ない、未刺激状態ではBaxと結合しており、p53やNoxaによってその結合が解離する分子(複数)を同定した。現在、この分子を質量分析法で同定している所である。しかしながら、これらの分子をもってしても「なぜ、癌遺伝子が活性化した細胞に対して、p53が選択的にアポトーシスを誘導するのか」という問題を解決するには至っていない。これらの研究と平行して、転写レベルでの変化、即ち癌遺伝子が活性化した細胞で誘導性が上昇するp53の標的遺伝子がこの選択的アポトーシスを(上記のBcl-2ファミリー分子の上位で)制御しているのではないかということを考え、その標的遺伝子の単離を進めるに至った。現在、マイクロアレイ法による解析は終了しており、RNAブロットによる確認作業も修了している。特に、癌遺伝子やE2F-1を導入したHEFやRbないしp21欠損MEFといったRb系の制御が破綻した細胞でp53による転写誘導が非常に上昇するとものとp53による誘導が全くかからなくなる遺伝子群を多数同定している。今後、これらの標的遺伝子の発現様式を詳細に解析し、がん抑制遺伝子産物による遺伝子発現制御ネットワークとがん化に伴う制御破綻を詳細に検討していこうと考えている。
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