| 研究概要 |
アルツハイマー病の病原ペプチドであるβアミロイド(Aβ)は前駆体蛋白(APP)から蛋白分解によって生成されるが、これに関わるプロテアーゼのうちAβの病原性を決定するγセクレターゼはプレセニリン(PS)複合体がその分子実体であることが判明してきた。PSはその活性基をもつと予想されるものの活性調節機構には未だ不明な点が多く、特に病原性の高いAβを産生するメカニズムの解明は重要課題である。
本年度は、PS1分子へのランダム変異導入による変異体cDNAライブラリーの作製とγセクレターゼ活性に変化を与える変異体のスクリーニングを行った。γセクレターゼ活性によるAPP切断にはγ40,γ42/43,εの各切断点が知られる他、PS1自身の切断も含まれるとされる。今回の変異体スクリーニングの結果、PS1切断、ε切断、γ40切断に対する活性はいずれも喪失しながら、γ42/43切断活性のみが亢進する新たなPS1変異体を同定することに成功した。γ42/43切断は病原性の高いAβの生成に関与することからアルツハイマー病の発症につながる分子病理機序の上で重要な位置を占めている。この変異体PS1の検討から、病原性Aβの生成活性は既存の阻害剤に対する感受性に乏しいことが判明し、また切断特異性とPS複合体の立体構造変化との相関が推測された。この成果は今後、γ42/43切断活性を選択的に抑制する方策を検索し、新たな治療法を開発するための基礎研究としても重要な意義をもつものである。
|
