2002 年度実績報告書

臓器の炎症におけるCD1dの病態生理学的意義

研究課題

研究課題/領域番号	13470054
研究機関	藤田保健衛生大学
研究代表者	松浦晃洋藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (70157238)
研究分担者	杵渕幸藤田保健衛生大学, 医学部, 助教授 (30244346)
キーワード	CD1 / 肝炎 / 劇症 / NKT細胞 / サイトカイン
研究概要	急性肝炎の重症化および劇症肝炎はA型、B型肝炎ウィルスによるもの、薬剤によるもの、原因不明のものがあるが、致死率が高く、発症前の診断と適切な制御法が開発されることが急務である。病因により肝細胞傷害の機序が違うという証拠が提示されている。細胞傷害性T細胞のFas/Fasリガンド、TNF/TNFレセプターシステムによるアポトーシス・中毒性やクッパー・マクロフアージ系の関与などである。最近ではNKT細胞がそのサイトカイン分泌(IL-4とIFNgamma)を介して、様々な免疫応答の関与する疾患でTh1/Th2バランスを決定的に制御することが示唆されている。我々は肝炎の重症度の様々な指標やNKT細胞について検討した結果以下の結論を得た。 1)肝炎自然発症ラットを通常飼料で飼育し、黄疸の有無、血清トランスアミナーゼ値などで経過を観察した。急性肝炎発症ラットのうち約80%が黄疸を認めた後、数日以内に重症化し、hyperacute Ilver failureにて死亡する。この際劇症化個体は早期に(黄疸発症後3日-7日以内)に血清ビリルビン値が3mg/dl以上になり、肉眼的にも黄疽、消耗が顕著である。よって重症化(劇症化)の目安を血清ビリルピン値が3mg/dl以上とした。 2)肝炎発症前、肝炎発症後、重症化後のラット肝臓の組織学的観察により、肝炎発症前にはほぼ正常で、急性肝炎発症後には肝細胞の大型化と核の腫大、クッパー細胞の増加、肝細胞の単細胞壊死がみられたが、劇症化時には亜広範性壊死、クッパー細胞の増加、類洞内リンパ球の浸潤の増加が見られた。つまり、肝炎発症と重症化の違いは壊死の程度・範囲とリンパ球浸潤であった。以上より、本モデル動物では急性肝炎の発症は細胞傷害性因子(重金属:銅、フリーラジカルなど)が重要であり、劇症化にはリンパ球を含めた免疫系の関与が示唆された。 3)肝炎発症前、肝炎発症後、重症化後のラット血清サイトカインを測定したところ、TNFalphaとIFNgammaが重症化持にわずかに上昇することがわかった。 4)肝臓を高圧濯流して肝臓内単核球分画を得それを我々の開発した改変ナイロンウールカラム法でリンパ球画分を得た。この肝臓リンパ球分画にはB細胞とマクロファージ(含むクッパー細胞)は混入せず、T細胞、NK細胞、NKT細胞がほとんどであることを既報(J Immunol 2000)しているが、本モデルの場合正常(発症前)他系統と比較してT細胞、特にCD4陽性T細胞が有意に低下していた。これは本モデルがCD4が低下する免疫不全も保有するという以前の報告と合致する所見である。そこで、肝炎発症後、重症化後のラットについて調べたところ、後者ではT細胞の割合は減少し、NK細胞の増加が観察され、NKT細胞の数は著変しないもののNKR強陽性TCR強陽性という正常や肝炎群では見られないユニークなNKT細胞が少数ではあるが出現することがわかった。細胞内サイトカイン3カラー染色で検討したところこの細胞群にIFNgとTNFaが陽性であった。以上より肝炎の重傷化、劇症化にはユニークなNKT細胞の出現が重要であることが判明した。

研究成果
(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Oya K, Matsuura A et al.: "Presymptomatic diagnosis of Wilson disease associated with a novel mutation of the ATP7B gene"Eur J Pediatri. 161. 124-126 (2002)
[文献書誌] Kinebuchi M, Matsuura A: "Hepatic immunity of fluminant hepatitis in idiopathic CD4 lymphocytopenia rats"Hepatology. (In press).
[文献書誌] Tanaka H, Matsuura A et al.: "Workplace-related chronic cough in a mushroom farm"Chest. (In press).
[文献書誌] Tanaka H, Matsuura A et al.: "Mechanism of new type of occupational respiratory allergy in mushroom workers"Am J Int Med. (In press).
[文献書誌] Saikai T, Matsuura A et al.: "Mushroom plant workers experience a shift towards a T helper type 2 (Th2) dominant state An explanation for their asthma-like illnesses"Clin Exp Immunol. (In press).
[文献書誌] 杵渕幸, 松浦晃洋: "肝がんとプロテオミクス"現代化学病態プロテオミクス. 増刊42. 120-131 (2002)
[文献書誌] 松浦晃洋: "人体病理学 (原書第2版)第5章疾病における発生学的因子と遺伝学的因子"南江堂. 61-78(651) (2002)

2002 年度 実績報告書

臓器の炎症におけるCD1dの病態生理学的意義

研究代表者

松浦 晃洋 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (70157238)

研究成果

[文献書誌] Oya K, Matsuura A et al.: "Presymptomatic diagnosis of Wilson disease associated with a novel mutation of the ATP7B gene"Eur J Pediatri. 161. 124-126 (2002)

[文献書誌] Kinebuchi M, Matsuura A: "Hepatic immunity of fluminant hepatitis in idiopathic CD4 lymphocytopenia rats"Hepatology. (In press).

[文献書誌] Tanaka H, Matsuura A et al.: "Workplace-related chronic cough in a mushroom farm"Chest. (In press).

[文献書誌] Tanaka H, Matsuura A et al.: "Mechanism of new type of occupational respiratory allergy in mushroom workers"Am J Int Med. (In press).

[文献書誌] Saikai T, Matsuura A et al.: "Mushroom plant workers experience a shift towards a T helper type 2 (Th2) dominant state An explanation for their asthma-like illnesses"Clin Exp Immunol. (In press).

[文献書誌] 杵渕 幸, 松浦 晃洋: "肝がんとプロテオミクス"現代化学 病態プロテオミクス. 増刊42. 120-131 (2002)

[文献書誌] 松浦 晃洋: "人体病理学 (原書第2版)第5章疾病における発生学的因子と遺伝学的因子"南江堂. 61-78(651) (2002)

2002 年度実績報告書

松浦晃洋藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (70157238)

[文献書誌] 杵渕幸, 松浦晃洋: "肝がんとプロテオミクス"現代化学病態プロテオミクス. 増刊42. 120-131 (2002)

[文献書誌] 松浦晃洋: "人体病理学 (原書第2版)第5章疾病における発生学的因子と遺伝学的因子"南江堂. 61-78(651) (2002)