消化器癌進展に関する遺伝子変異のゲノム情報解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13470114
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 油谷 浩幸 東京大学, 国際・産学共同研究センター, 教授 (10202657)
• 研究分担者: 児玉 龍彦 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (90170266)
• キーワード: 発現プロファイル解析 / LOH / 新規膜蛋白 / クラスタ解析 / 膵癌

研究概要

網羅的ゲノム解析は遺伝子発現のみならず、ゲノムコピー数やヘテロ接合性の消失(LOH)についての包括的解析を可能とした。癌細胞には種々の遺伝子異常が蓄積しているが、発現レベルおよびゲノムレベルの生命情報の統合も重要である。従来の胃癌及び肝細胞癌に加えて、膵癌についてマイクロダイセクション法を用いての発現プロファイル解析を行い、癌進展に関する遺伝子変異の同定を試みた。
胃癌悪性化に伴う遺伝子 胃癌細胞株OCUM-2Mと高播種性転移株OCUM-2MD3をゲノムアレイを用いてコピー数の変動及びLOHについて解析した。従来RDA法解析により検出された染色体ホモ欠失領域3p14(FHIT)、9p21(p16)、16q22~23(WWOX)が確認されたほか、新たに第7染色体長腕にホモ欠失領域を見出され、当該欠失領域を含む遺伝子にスプライシング異常が高頻度に認められた(未発表データ)。抗WWOXモノクロナル抗体を用いた蛋白質の解析からはRNAには異常転写産物が高頻度に認められる一方、異常な蛋白質は検出できなかった(渡辺、2003)。細胞及び組織の免疫染色では核及びミトコンドリアに局在することが観察されたが、癌における発現低下は決して認められず、アポトーシスとの関与について機能解析を進めている。
肝細胞癌 最大4万個の遺伝子について肝細胞癌組織の非癌部と癌部組織においての遺伝子発現プロファイリング解析をおこない、新たに肝細胞癌に高発現する膜蛋白TMP-1(仮称)を同定し、免疫組織染色により細胞膜への局在が確認された。
膵癌 マイクロダイセクション法により膵癌16例を解析し47000遺伝子についてプロファイリングを行った。階層型クラスタ解析により2群に分類できたため、組織型などとの関連を検討中である。

研究成果

• [文献書誌] Hippo Y, Watanabe K, Watanabe A, Midorikawa Y, Yamamoto S, Ihara S, Tokita S, Iwanari H, Ito Y, Nakano K, Nezu J, Tsunoda H, Yoshino T, Ohizumi I, Tsuchiya M, Ohnishi S, Makuuchi M, Hamakubo T, Kodama T, Aburatani H.: "Identification of Soluble Amino Terminal Fragment of Glypican-3 as a Serological Marker for Early Stage Hepatocellular Carcinoma"Cancer Research. (in press).
• [文献書誌] Joo A, Aburatani H, Morii E, Iba H, Yoshimura A.: "STAT3 and MITF cooperatively induce cellular transformation through upregulation of c-fos expression"Oncogene. 23(3). 726-734 (2004)
• [文献書誌] Watanabe A, Hippo Y, Taniguchi H, Iwanari H, Yashiro M, Hirakawa K, Kodama T, Aburatani H.: "An Opposing View on WWOX Protein Function as a Tumor Suppressor"Cancer Res. 63(24). 8629-8633 (2003)
• [文献書誌] Kashima T, Nakamura K, Kawaguchi J, Takanashi M, Ishida T, Aburatani H, Kudo A, Fukayama M, Grigoriadis AE.: "Overexpression of cadherins suppresses pulmonary metastasis of osteosarcoma in vivo"Int J Cancer. 104(2). 147-154 (2003)
• [文献書誌] Kano M, Nishimura K, Ishikawa S, Tsutsumi S, Hirota K, Hirose M, Aburatani H.: "Expression Imbalance Map : A New Visualization Method for Detection of mRNA Expression Imbalance Regions"Physiol Genomics. 13. 31-46 (2003)
• [文献書誌] Midorikawa Y, Ishikawa S, Iwanari H, Imamura T, Sakamoto H, Miyazono K, Kodama T, Makuuchi M, Aburatani H.: "Glypican-3, overexpressed in hepatocellular carcinoma, modulates FGF2 and BMP-7 signaling"Int J Cancer. 103(4). 455-465 (2003)