胃発癌におけるガストリン受容体遺伝子変異の関与についての研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13470120
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 千葉 勉 京都大学, 医学研究科, 教授 (30188487)
• キーワード: ガストリン / ガストリン受容体 / 胃癌 / MSI / イノシトールリン脂質代謝回転 / MAPキナーゼ

研究概要

ガストリンは胃酸分泌を促進させるのみならず、胃粘膜増殖作用を有する。したがってガストリンが胃癌の発症に関与する可能性が指摘されてきた。私達はガストリン受容体遺伝子のエクソン5のpolyT8部分に着目し、胃癌におけるpolyT8変異を検索した結果、MSI陽性の胃癌において、polyT8のTが一個欠損している変異を数例見出した。そこで本研究ではこの変異ガストリン受容体遺伝子をクローニングして培養細胞に導入し、その生物学的特性を明らかにすることを目的とした。ガストリン受容体のpolyT7、polyT6変異遺伝子をクローニングした。これらをNIH3T3、KATOIII細胞に導入した。なおpolyT7変異では第3細胞外ドメインが欠損している。これらを導入した細胞を用いたガストリン受容体結合実験では、ガストリンの結合は正常の受容体に比して明らかに低下していた。さらにガストリンによるイノシトールリン脂質代謝回転、細胞内カルシウムの上昇、MAPキナーゼ活性化、c-fos、c-mycの発現、いずれにおいても変異受容体を導入した細胞では正常受容体を導入した細胞に比して明らかに低下していた。さらにガストリンによる増殖反応も明らかに低下していた。以上のように変異ガストリン受容体のガストリンに対する反応性は正常受容体よりも明らかに低下していた。そこでこれら変異受容体と正常受容体を同時に培養細胞に導入したところ、正常受容体のみを導入した細胞に対して、ガストリン刺激に対して、細胞内反応、増殖反応ともに、やや増強していた。以上よりガストリン受容体変異は癌遺伝子としての作用はないが、胃癌の発癌になんらかの形で関与している可能性も考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Nakajima T, Konda Y, Izumi Y, Kanai M, Hayashi N, Chiba T, Takeuchi T: "Gastrin stimulates the growth of gastric pit cell precursors by inducing its own receptors"Am J Physiol. 282. G359-G366 (2002)
• [文献書誌] Seno H, Chiba T, et al.: "Involvement of tumor necrosis factor alpha in intestinal epithelial cell proliferation following Paneth cell destruction"Scand J Gastroenterol. 37. 154-160 (2002)
• [文献書誌] Chiba T: "Factors contributing to the development of gastric cancer due to Helicobacter pylon infection"Current Gastroenterol Report. 4. 267-268 (2002)
• [文献書誌] Chiba T, Seno H: "Key molecules in metaplastic gastritis : sequential analysis of CDX1/2 homeobox gene expression"J Gastroenterol. 37. 147-148 (2002)
• [文献書誌] Ueda Y, Hijikata M, Takagi S, Takada R, Takada S, Chiba T, Shimotohno K.: "Wnt/beta-catenin signaling suppresses apoptosis in low serum medium and induces morphological change in rodent fibroblasts"Int J Cancer. 99. 681-688 (2002)
• [文献書誌] Nakajima T, Konda Y, Izumi Y, Kanai M, Takeuchi T, Chiba T: "Gastrin interferes with the differentiation of gastric pit cells and parietal cells"Aliment Pharmacol Ther. 16(Supple 2). 3-9 (2002)
• [文献書誌] Nakajima H, Chiba T, et al.: "Pro-hormone convertase furin plays a crucial role on gastric cancer cell proliferation with parathyroid hormone-related peptide in a reciprocal manner"Dig Dis Sci. 47. 2729-2737 (2002)
• [文献書誌] Seno H, Chiba T, et al.: "COX2 expression in the stomach with intestinal metaplasia and intestinal-type cancer : Prognostic implications"Int J Oncol. 21. 769-774 (2002)
• [文献書誌] Kanai M, Chiba T, et al.: "Differentiation inducing factor-1 (DIF-1) inhibits STAT3 activity involved in gastric cancer cell proliferation via MEK-ERK-dependent pathway"Oncogene. 22. 548-554 (2003)