| 研究課題/領域番号 |
13470124
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| 研究機関 | 国立国際医療センター(研究所) |
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研究代表者 |
土肥 多惠子 国立国際医療センター, 研究所・消化器疾患研究部, 部長 (60250221)
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| 研究分担者 |
松島 綱治 東京大学, 大学院・医学研究科・分子予防医学教室, 教授 (50222427)
切替 照雄 国立国際医療センター, 熱帯感染症研究部, 部長 (50192563)
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| キーワード | 潰瘍性大腸炎 / 樹状細胞 / パイエル板 / サイトカイン / ケモカイン / 常在細菌叢 / リポポリサッカライド / 炎症性腸疾患 |
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| 研究概要 |
本研究の目的は、マウス消化管における樹状細胞の機能を明らかにするとともに、ヒト消化管における常在細菌に対する免疫寛容について腸内嫌気性グラム陰性桿菌の菌体成分に対するリンパ球応答を指標としてその成り立ちを明らかにし、最終的には腸炎抑制性樹状細胞をex vivoで作製して生体に戻し粘膜免疫を修飾させるための基盤研究を行なうことである.
本年度は骨髄由来樹状細胞のin vivoでの動態を解析するため、蛍光タンパクであるgreen fluorescence protein (GFP)発現マウス骨髄からG-CSF, IL-4の存在下で樹状細胞を増殖分化させ、これをC57BL/6マウスに移植し、24時間後に各臓器を組織学的に観察した.この結果、脾臓やパイエル板にはGFPマウス由来の樹状細胞が観察されなかったが、腸管膜リンパ節にはGFP陽性細胞が検出され、ex vivoで作成した樹状細胞が腸管膜リンパ節で機能を発揮する可能性を示唆する結果を得た.しかしパイエル板や粘膜固有層など局所での粘膜免疫を修飾するには、特異的なケモカイン受容体またはホーミング分子などを発現させる必要のあることがわかった.
一方、ヒト大腸粘膜固有層単核細胞はlipopolysaccharide (LPS)の受容体であるToll like receptor (TLR) 4 mRNAを発現しているが、CD33陽性マクロファージ分画を精製して解析したところ、マクロファージ画分にTLR4のシグナル伝達に必須であるMD-2分子のmRNAがほとんど発現していなかった.これは末梢血単球にTLR4、MD-2のいずれも強く発現していることと対照的であった.また、このように、ヒト大腸マクロファージではLPS受容体であるTLR4がMD-2分子を欠くため機能していないと考えられ、これがLPSに対する炎症性サイトカイン低応答を示す重要なメカニズムであると考えられる.
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