肺線維化の分子機構の解明と治療法開発に関する研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13470127
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 原 信之 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (90038802)
• 研究分担者: 藤田 昌樹 九州大学, 医学部附属病院, 助手 (50325461) ; 萩本 直樹 九州大学, 大学院・医学研究院, 助手 (50315074) ; 桑野 和善 九州大学, 医学部附属病院, 講師 (40205266) ; 居石 克夫 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (70108710)
• キーワード: 肺線維化 / アポトーシス / 肺上皮細胞 / 肺線維芽細胞 / Fas / TGF-beta / p21 / mitochondria

研究概要

1.線維芽細胞のFas-mediated apotosisに対する抵抗性
肺線維症においてFas-mediated apoptosisは亢進しているが線維芽細胞はapotosisに陥らない。その原因は抗アポトーシス作用をもつIAP, FLIPが関与していることを見いだした。
2.肺線維症におけるアポトーシスとTGF-beta
TGF-betaは、そのものが肺上皮細胞にアポトーシスを誘導するが、Fasと相乗効果を持つことを見いだした。これは、人の気管支肺胞洗浄液を上皮細胞に投与するとTGF-beta, Fas依存性にアポトーシスを誘導することから臨床的に大変重要であると考えられる。また、マウスを用いた実験でもTGFとFasはアポトーシスと致死率において相乗効果を示した。
3.CDK inhibitor p21,P27の抗アポトーシス作用
TGFあるいはFasによる肺上皮細胞のアポトーシスは、adenovirus p21によって抑制された。この抑制はcaspase-3の活性化抑制によると考えられた。しかしp27は抑制効果を示さなかった。マウス・ブレオマイシン肺線維症においても、adenovirus p21 transferによって、アポトーシス、肺の炎症、線維化が抑制され、遺伝子治療として臨床応用も期待できる。
4.ミトコンドリアを介するアポトーシスと肺線維症
ヒトの生検組織を用いて、mitochondria-mediated apoptosisが肺線維症に関与しているか検討したところ、cytochrome cのミトコンドリアからの放出やcaspase-9の活性化が認められ、death-receptorだけでなく、アポトーシスのシグナル伝達経路が活性化していることを証明した。

研究成果

• [文献書誌] Kuwano K, et al.: "Increased circulating levels of soluble Fas ligand are correlated with disease activity in patients with fibrosing lung disorders"Respirology. 7. 15-21 (2002)
• [文献書誌] Tanaka T, Kuwano K, et al.: "Resistance to Fas-mediated apoptosis in human lung fibroblast"Europen Respiratory Journal. 20. 359-368 (2002)
• [文献書誌] Yoshida K, Kuwano K, et al.: "MAP kinase activation and apoptosis in lung tissues from patients with idiopathic pulmonary fibrosis"Journal of Pathology. 198. 388-396 (2002)
• [文献書誌] Hagimoto N, Kuwano K, et al.: "TGF-beta1 as enhancer of Fas-mediated apoptosis of lung epithelial"Journal of Immunology. 168. 6470-6478 (2002)
• [文献書誌] Kuwano K, Hagimoto N, et al.: "Mitochondria-mediated apoptosis of lung epithelial cells in idiopathic interstitial pneumonias"Laboratory Investigation. 82. 1695-1706 (2002)
• [文献書誌] Kuwano K, Hagimoto N, et al.: "Oxidative stress in lung epithelial cellsfrom patients with idiopathic interstital pneumonias"European Respitratory Journal. 21. 232-240 (2003)