| 研究課題/領域番号 |
13470127
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
呼吸器内科学
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
原 信之 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (90038802)
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| 研究分担者 |
藤田 昌樹 九州大学, 医学部附属病院, 助手 (50325461)
萩本 直樹 九州大学, 大学院・医学研究院, 助手 (50315074)
桑野 和善 九州大学, 医学部附属病院, 講師 (40205266)
居石 克夫 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (70108710)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2002
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| キーワード | 肺線維化 / アポトーシス / 肺上皮細胞 / 肺線維芽細胞 / Fas / TGF-beta / p21 / mitochondria |
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| 研究概要 |
1.線維芽細胞のFas-mediated apotosisに対する抵抗性
肺線維症においてFas-mediated apoptosisは亢進しているが線維芽細胞はapotosisに陥らない。その原因は抗アポトーシス作用をもつIAP, FLIPが関与していることを見いだした。
2.肺線維症におけるアポトーシスとTGF-beta
TGF-betaは、そのものが肺上皮細胞にアポトーシスを誘導するが、Fasと相乗効果を持つことを見いだした。これは、人の気管支肺胞洗浄液を上皮細胞に投与するとTGF-beta, Fas依存性にアポトーシスを誘導することから臨床的に大変重要であると考えられる。また、マウスを用いた実験でもTGFとFasはアポトーシスと致死率において相乗効果を示した。
3.CDK inhibitor p21, p27の抗アポトーシス作用
TGFあるいはFasによる肺上皮細胞のアポトーシスは、adenovirus p21によって抑制された。この抑制はcaspase-3の活性化抑制によると考えられた。しかしp27は抑制効果を示さなかった。マウス・ブレオマイシン肺線維症においても、adenovirus p21 transferによって、アポトーシス、肺の炎症、線維化が抑制され、遺伝子治療として臨床応用も期待できる。
4.ミトコンドリアを介するアポトーシスと肺線維症
ヒトの生検組織を用いて、mitochondria-mediated apoptosisが肺線維症に関与しているか検討したところ、cytochrome cのミトコンドリアからの放出やcaspase-9の活性化が認められ、death-receptorだけでなく、アポトーシスのシグナル伝達経路が活性化していることを証明した。
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