老化脳の遺伝子発現プロファイルの検討と老化ニューロンモデルの作製

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13470135
• 研究機関: 岩手医科大学
• 研究代表者: 東儀 英夫 岩手医科大学, 医学部, 教授 (90155490)
• 研究分担者: 山形 宗久 岩手医科大学, 医学部, 助手 (00295974) ; 長根 百合子 岩手医科大学, 医学部, 助手 (10306003) ; 槍沢 公明 岩手医科大学, 医学部, 講師 (00244913) ; 高橋 智 岩手医科大学, 医学部, 講師 (50216719) ; 阿部 隆志 岩手医科大学, 医学部, 助教授 (30202667)
• キーワード: aging / α7nAChR / cDNA array / cell cycle / ERK / human brain / neurite outgrowth / PC12

研究概要

高齢者脳新皮質ニューロンでは,神経特異的cyclin dependent kinases (Cdks)群とニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)が減少する(平成13年度)。平成14年度は、nAChRのうち、速やかなregulationを受ける性質を有するα7サブタイプに注目し、これを過剰発現するPC12細胞を作成、細胞形質の変化を観察した。α7過剰発現PC12細胞はリガンド非存在下で高い遊走性、接着性、神経突起伸長性を示し、かつ増殖能を減じた。細胞周期分布を検討したところ、α7過剰発現細胞(リガンド非存在下)ではG2期の細胞比率が増加していた。α7nAChRの発現調節は細胞骨格構造の変化や細胞周期調節機構と密接に関連し行われているらしい。α7遺伝子導入PC12細胞では、α7蛋白発現とほぼ同時に著しいextracellular-signal-regulated kinase (ERK)のリン酸化が生じ、持続した。ERKは神経細胞の分化誘導、神経突起伸長促進作用を有し、中枢神経系の発達に際し重要な役割を担っていることが知られている。今回、α7nAChR発現増加は、リガンドの有無に関わらず、持続的ERKリン酸化を介し神経突起伸長性を亢進させ得ることが明らかとなった。さらに、α7過剰発現PC12細胞では、神経分化関連性接着分子であるN-cadherinの発現も亢進することが明らかとなった。
α7nAChR発現は胎生期の発達脳においてよく検討されており、シナプス形成過程のニューロンで一過性高発現を示す事が知られている。従来の知見と我々の結果を考えあわせると、α7nAChR発現とERKシグナルは密接にリンクしながらシナプス形成促進性に作用している可能性がある。同時に、加齢に伴うα7nAChR減少は神経回路形成性、可塑性を低下させる可能性も考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Utsugisawa K, Nagane Y, Obara D, Tohgi H: "Over-expression of α7 nicotinic acetylcholine receptor prevents G1-arrest and DNA fragmentation in PC12 cells after hypoxia"J Neurochem. 81. 497-505 (2002)
• [文献書誌] Munakata R, Utsugisawa K, Nagane Y, Yamagata M, Oikawa M, Obara D, Tohgi H: "The Effect of Combined Therapy with Immunoadsorption and High-Dose Intravenous Methylprednisolone on Myasthenia Gravis"Eur Neurol. 48. 115-117 (2002)
• [文献書誌] Utsugisawa K, Nagane Y, Obara D, Tohgi H: "Over-expression of α7 nicotinic acetylcholine receptor induces sustained ERK phosphorylation and N-cadherin expression in PC12 cells"Mol Brain Res. 106. 88-93 (2002)
• [文献書誌] Obara D, Utsugisawa K, Nagane Y, Tohgi H: "Hypoxic condition interferes with phosphorylation of Akt at Thr^<308> in cultured rat PC12 cells"Neurosci Lett. 332. 167-170 (2002)
• [文献書誌] Utsugisawa K, Nagane Y, Yonezawa H, Obara D, Kondoh R, Tohgi H: "Effects of FK506 on myasthenia gravis patients with high interleukin-2 productivity in peripheral blood mononuclear cells"Muscle Nerve. (in press). (2002)
• [文献書誌] Utsugisawa K, Nagane Y, Obara D, Kondoh R, Yonezawa H, Tohgi H: "Interleukin-2 production by peripheral blood mononuclear cells from patients with myasthenia gravis"Eur Neurol. (in press). (2002)