動脈硬化形成過程における血管内皮細胞のアポトーシスの意義の解析

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13470141
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 平田 恭信 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70167609)
• 研究分担者: 佐田 政隆 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (80345214) ; 鈴木 越 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (40313134)
• キーワード: アンジオテンシンII / 動脈硬化 / 細胞内シグナル / NFAT3 / 血管平滑筋 / マクロファージ / MCP-1 / calcineurin

研究概要

動脈硬化巣で認められる血管平滑筋細胞の脱分化、増殖、肥大の細胞内機序に関しては不明の点が多い。今回我々は血管壁内への単球/マクロファージの遊走、浸潤に重要な役割を果たすmonocyte chemoattractant protein (MCP)-1の血管平滑筋細胞、血管内皮細胞での発現に対するcalcineurinの関与について検討した。
1)ラット大動脈由来培養血管平滑筋細胞ではヒトcalcineurin AのC末端calmodulin結合部位を欠失したconstitutively active mutant (CalAΔC)を発現するアデノウイルス(AdCalAΔC)感染によりMCP-1 mRNA発現量は有意に増加し、この増加はcalcineurin阻害薬であるcyclosporin AおよびFK506の投与により抑制された。一方ウシ大動脈血管内皮細胞では、AdCalAΔC感染によるMCP-1 mRNA発現の増加は認められなかった。
2)CalAΔCのcotransfectionによりMCP-1 promoter活性の上昇はみられなかった。
3)AdCalAΔC感染下でのMCP-1 mRNAの半減期は約4時間であり、AdGFP感染下(半減期2.2時間)に比べ安定化がみられた。
以上より血管平滑筋細胞ではcalcineurinの活性化はMCP-1 mRNA発現を増加させ、その機序として少なくとも一部はmRNAの安定化を介することが示唆された。またcalcineurinの活性化によるMCP-1 mRNA発現増加は血管平滑筋に特異的な現象であることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Sata M, Hirata Y et al.: "Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis"Nature Med. 8. 403-409 (2002)
• [文献書誌] Suzuki E, Hirata Y et al.: "Angiotensin II induces myocyte enhancer factor 2-and calcineurin/nuclear factor of activated T cell-dependent transcriptional activation in vascular myocytes"Circ Res. 90. 1004-1011 (2002)
• [文献書誌] Nishimatsu H, Hirata Y et al.: "Role of endogenous adrenomedullin in the regulation of vascular tone and ischemic renal injury : studies on transgenic/knockout mice of adrenomedullin gene"Circ Res. 90. 657-663 (2002)
• [文献書誌] Shindo T, Hirata Y et al.: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling"Nature Med. 8. 856-863 (2002)
• [文献書誌] Sata M, Hirata Y et al.: "Mouse genetic evidence that tranilast reduces smooth muscle cell hyperplasia via a p21(WAF1)-dependent pathway"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22. 1305-1309 (2002)
• [文献書誌] Suzuki N, Hirata Y et al.: "Orthogonality of calcium concentration and ability of 4,5-diaminofluorescein (DAF-2) to detect NO"J Biol Chem. 277. 47-49 (2002)