虚血プレコンディショニングによる心保護機序の解明と急性心筋梗塞治療への臨床応用

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13470147
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 佐藤 洋 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10294092)
• 研究分担者: 堀 正二 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20124779) ; 武田 裕 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20127252) ; 北風 政史 国立循環器病センター, 生理機能検査部, 部長 (20294069) ; 葛谷 恒彦 大阪樟蔭女子大学, 学芸学部, 教授 (80150340) ; 宮崎 純一 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10200156)
• キーワード: ecto-5'-nucleotidase / アデノシン / 一酸化窒素(NO) / Rhoキナーゼ / プロテインキナーゼC / プロテインキナーゼA / J-WIND試験 / 心保護作用

研究概要

1.我々はマウスin vivoの心臓にて、虚血及びアデノシン投与にてその発現が変化する遺伝子群をマイクロアレイ法を用いて検討した。その結果、約10000候補遺伝子のうち、虚血にて2倍以上の有意な変化を示した物は約230遺伝子あり、その上位にアデノシン産生酵素ecto-5'-nucleotidase(約3.5倍)が存在した。Ecto-5'-nucleotidaseトランスゲニックマウスにて虚血心筋障害が軽減されるのは昨年の実績にて報告済である。さらに我々はマウス高血圧性心不全モデルにてもアデノシン非分解性アナログの外的投与が心肥大及び心不全の伸展を抑制することを見出した(論文報告済)。心不全患者で血中アデノシン濃度が増加することは既に我々が報告している。これらより、アデノシン自身の心臓における産生増加は、虚血にても心不全にても心臓保護的作用である事が強く示唆され、さらにアデノシンの外的投与が心臓保護治療の一手段となりえることが示唆された。
2.次に、麻酔開胸ビーグル犬にて正常冠血流の33%低灌流モデルを作成したところ、乳酸摂取率で評価した心筋嫌気代謝が亢進し、心筋短縮率は減少していた。この効果はACE阻害剤やアンジオテンシンII受容体阻害剤で改善され、両者の併用でさらなる改善効果が見出された。またβ遮断薬のセリプロロールでも、血行動態を変化させない程度の濃度で同様の効果が惹起された。係る効果は一酸化窒素(NO)産生酵素阻害薬のL-NAME投与にて消失したことから、これらの薬剤はNO産生増加を機序の一つとして虚血時の心臓保護作用を発揮している事が示唆された。
3.麻酔開胸イヌ虚血再灌流モデルにおける虚血プレコンディショニングの心筋保護効果については昨年報告したが、我々はさらにそのメカニズムにPKC以外にもPKAが関与している事、さらにその下流にp38MAPキナーゼの一過性活性化と虚血中のRhoキナーゼ活性抑制が関与している事を見出した(学会発表済)。
4.臨床的検討においては、我々は昨年報告したCOATスタディーの成果に続き、KATPチャネル開口剤及びヒトANP製剤をそれぞれ心筋梗塞症例の超急性期に投与する多施設臨床試験(J-WINDスタディー)を、各施設倫理委員会の承認の下に実施しており、約400例のエントリーを既に得てなお進行中である。

研究成果

• [文献書誌] Asakura M, Kitakaze M, Sakata Y, Asanuma H, Sanada S, et al.: "Adenosine-induced cardiac gene expression of ischemic murine hearts revealed by cDNA Array Hybridization"Circ J.. 66・1. 93-96 (2002)
• [文献書誌] Kitakaze M, Asanuma H, Node K, Takashima S, Sanada S, et al.: "ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers synergistically increase coronary blood flow in canine ischemic myocardium : Role of bradykinin"J Am Coll Cardiol.. 40・1. 162-166 (2002)
• [文献書誌] Sanada S, Node K, Takashima S, Hori M, Kitakaze M, et al.: "Opening of ATP-sensitive Potassium Channel Attenuates Cardiac Remodeling Induced by Chronic Inhibition of Nitric Oxide Synthesis"J Am Coll Cardiol.. 40・3. 991-997 (2002)
• [文献書誌] Ogita H, Node K, Sanada S, Mori H, Hori M, Kitakaze M. et al.: "Amelioration of Ischemia-and Reperfusion-induced Myocardial Injury by the Selective Estrogen Receptor Modulator, Raloxifene, in the Canine Heart"J Am Coll Cardiol.. 40・3. 998-1005 (2002)
• [文献書誌] Asanuma H, Node K, Sanada S, Hori M, Kitakaze M. et al.: "Celiprolol, Increases Coronary Blood Flow and Reduces the Severity of Myocardial Ischemia via Nitric Oxide Release"J Cardiovasc Pharmacol.. (In Press).
• [文献書誌] Sanada S, Kitakaze M.: "Cellular Mechanisms and Signal Transduction of Ischemic Preconditioning : Current Evidence, Clinical Applications and Future Direction"Curr Med Chem.. (In Press).