カルシウム-カルシニューリン系と甲状腺ホルモン作用のクロストローク

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13470217
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 妹尾 久雄 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (40135380)
• 研究分担者: 神部 福司 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教授 (00211871) ; 村田 善晴 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80174308) ; 小松 由紀夫 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (90135343)
• キーワード: ZAKI-4 / 甲状腺ホルモン / カルシニューリン / 中枢神経系 / 心筋肥大 / ラパマイシン / mTOR

研究概要

昨年までの研究により、ヒト皮膚線維芽細胞においてヒトZAKI-4遺伝子がα,βの異なるアイソフォームをコードすること、甲状腺ホルモン(THに)よりZAKI-4αが増加することを明らかにした。更に、THがZAKI-4αの発現を介してCNを抑制することが示された。平成15年度の研究では、THによるZAKI-4αの発現調節機序を検討した。ZAKI-4遺伝子ファミリーに属するDSCR1の発現がCNの活性化により増加することから、THによるZAKI-4αの発現調節がCNの活性化によるか否かをCN抑制剤FK506とそのアナログrapamycinを用いて検討した。TH依存性のZAKI-4αの増加はFK506によっては抑制されず、rapamycinにより著しく低下した。Rapamycinは、mTORと称されるセリン・スレオニンキナーゼの特異的阻害剤であり、THがmTORの活性化を介してZAKI-4αの発現を促進することが示唆された。このため、THによるmTORの活性化を検討すると、THはmTORの燐酸化を介して活性化し、その下流の基質p70S6キナーゼを活性化することが明らかにされた。THによるmTORの活性化は添加後10分から認められ、蛋白合成阻害剤の存在下でも活性化は影響を受けなかった。これらの結果は、THが転写を介さないnon-genomic actionによりmTORを活性化することを示している。THは受容体(TR)を介してgenomic actionを発揮することが知られているが、non-genomic actionにおけるTRの関与は不明である。そのため、ドミナントネガティブ作用を持つ変異TR(G345R)をアデノウィルスを用いて強制発現し、THによるmTORの活性化を検討した。その結果、G345RはTHによるmTORの活性化を完全に抑制した。この結果は、THのnon-genomic actionにTRが必要とされることを初めて示したものである。

研究成果

• [文献書誌] P.M.Sadow, E.Koo, et al., H.Seo, Y.Murata, R.E.Weiss: "Thyroid hormone receptor-specific interactions with steroid receptor coactivator-1 in the pituitary"Molecular Endocrinology. 17(5). 882-894 (2003)
• [文献書誌] X.Cao, H.Seo: "Thyroid hormone-depdendent regulation of ZAKI-4α, an inhibitor of calcineurin, and its implication in brain development and function"Current opinion in Endcrinology & Diabetes. 10(5). 357-363 (2003)
• [文献書誌] R.Murakami, F.Kambe, et al., H.Seo: "Cyclosporin A enhances interleukin-8 expression by inducing activator protein-1 in human aortic smooth muscle cells"Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. 23(11). 2034-2040 (2003)
• [文献書誌] H.Iwata, et al., Y.Murata, H.Seo: "Is bone matrix still important substitute for bone graft surgery-from point of view of heat and MBP activity"Bone. 32(5). S120 (2003)
• [文献書誌] S.Ohmori, et al., H.Seo: "Tail-suspension induces altered expression of GAPDH and ZAKI-4β mRNAs in rat hindlimbs : Implication for disuse muscle atrophy"Environmental Medicine. 47(1). 15-19 (2003)
• [文献書誌] K.Hattori, et al., H.Seo: "Exoression of ZAKI-4 in mammalian cells"Environmental Medicine. 47(1). 13-14 (2003)
• [文献書誌] H.Mitsuyama, et al., H.Seo: "Calcium signaling pathway involving calcineurin regulates interleukin-8 gene expression through activation of NF-κB in human osteoblast-like cells"Journal of Bone and Mineral Research. (in press). (2004)
• [文献書誌] 曹 霞, 神部福司, 他, 妹尾久雄: "甲状腺ホルモン応答性遺伝子ZAKI-4:その構造と発現調節(ホルモンと臨床)"医学の世界社. 6 (2003)
• [文献書誌] 曹 霞, 妹尾久雄: "甲状腺ホルモン受容体を介したカルシニューリンの内因性阻害蛋白ZAKI-4の発現調節に対するmammalian target of rapamycinの活性化の関与:新たな甲状腺ホルモン作用(ホルモンと臨床)"医学の世界社(印刷中). (2004)