動脈硬化発症におけるシグナル伝達と細胞周期、細胞の増殖・分化の制御機構

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13470221
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 山田 信博 筑波大学, 臨床医学系, 教授 (40200729)
• 研究分担者: 豊島 秀男 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (20197966) ; 島野 仁 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (20251241)
• キーワード: 動脈硬化 / 細胞周期 / アポトーシス / CDK阻害因子 / シグナル伝達

研究概要

日本社会におけるライフスタイルの変化に伴い、糖尿病、高脂血症、高血圧などに伴う血管障害に起因した疾患が急速に増加しており、その予防および治療の対策を立てることが急務となっている。なかでも心筋梗塞や脳梗塞などの動脈硬化性疾患は中心的な位置を占めているため、動脈硬化の発症メカニズムの解明は現在の医学研究における重要な研究課題となっている。粥状動脈硬化病変の形成過程には血管壁へのマクロファージの侵入と泡沫化、そして血管壁を構成する血管内皮細胞および平滑筋細胞の病的な増殖と遊走、泡沫化、アポトーシスなどが大きな役割を果たすと考えられている。こうした細胞の増殖および、形質の異常を考えるとき、細胞外からのシグナル伝達と細胞周期の制御がどのようになっているかを知ることが重要である。こうした中、我々はオリジナルな研究として細胞周期のブレーキ、CDK阻害因子が細胞の分化が進み、細胞増殖が停止する際には増加し、逆に細胞が脱分化し増殖を開始する際には蛋白分解により急速に発現量が低下するなど細胞の分化過程における細胞増殖の制御機構に重要な役割を果たすことを明らかにしてきた。動脈硬化においても例えば平滑筋細胞は通常、分化型形質において細胞増殖を停止しており、動脈硬化巣が進展する際には平滑筋細胞の分化の状態および、細胞周期の制御に異常を来し、脱分化形質に変化することによって病的な増殖に至る。現在、培養血管内皮細胞、平滑筋細胞、脂肪細胞を用いて、それらの増殖とアポトーシスにおけるCDK阻害因子の関与を明らかにする研究を進めている。加えて、局所に存在しているマクロファージ、リンパ球、血管内皮細胞、平滑筋細胞などの細胞が発現する種々の増殖因子、サイトカイン、細胞接着因子や細胞外マトリクスの構成因子などの刺激により悪循環に陥いるものと考えられるのでこれら細胞周期の制御に至るシグナル伝達についても解明を進めている。

研究成果

• [文献書誌] Yoshikawa T., Yamada N., et al.: "Related Articles Identification of Liver X Receptor-Retinoid X Receptor as an Activator of the Sterol Regulatory Element-Binding Protein 1c Gene Promoter"Mol Cell Biol. 21(9). 2991-3000 (2001)
• [文献書誌] Chen Z., Yamada N., et al.: "Troglitazone inhibits atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice:pleiotropic effects on CD36 expression and HDL"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21(3). 372-377 (2001)
• [文献書誌] Hasty AH., Yamada N., et al.: "Severe hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia and atherosclerosis in mice lacking both leptin and the low density lipoprotein receptor"J Biol Chem. 276(40). 37402-37408 (2001)
• [文献書誌] Iida K., Yamada N., et al.: "Insulin upregulates tumor necrosis factor-{alpha} production in macrophages through an extracellular-regulated kinases-dependent pathway"J Biol Chem. 276(35). 32531-32537 (2001)
• [文献書誌] Iizuka Y., Yamada N., et al.: "CD36 deficiency and insulin resistance"Lancet. 358(9277). 243 (2001)
• [文献書誌] Yoshikawa T., Yamada N., et al.: "Polyunsaturated fatty acids suppress sterol regulatory element-binding protein-1c promoter activity by inhibition of liver X receptor(LXR)binding to LXR response elements"J Biol Chem. 277. 1705-1707 (2002)