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日本人の2型糖尿病はインスリン分泌不全を一義的な成因とするので、本研究では膵β細胞におけるカルパイン10の機能に焦点を当て、カルパイン10異常がインスリン分泌不全を惹起する機構の解明を目指した。
1.代表者は遺伝学的背景の全く違う2つの民族の臨床代謝研究で、カルパイン10がインスリン分泌並びにインスリン作用両方に影響を与えていることを明らかにした。さらに種々の民族のカルパイン10遺伝子を遺伝統計学的に解析し、カルパイン10が自然淘汰を受けていることを分子レベルで証明し倹約遺伝子であることを提議した。また日本人で詳細な連鎖不平衡解析を展開し日本人特異的なカルパイン10の変異P200Tを同定し、2型糖尿病の民族特異性を考える上でのマイナーアリル検索の重要性を遺伝学的にも証明した。
2.次にカルパイン10は多くの組織で発現するプロセシング蛋白であることより、標的基質や周辺因子が共役グループとして発症に働くと考えられる。そこでカルパイン10関連分子を共同研究によりBIA-MS/MSを用いて蛋白レベルで網羅的に獲得することを進めている。また個体レベルでの検討を加えるために代表者は膵β細胞でカルパイン10を約40-100倍過剰発現しているトランスジェニックマウスを作成することに成功した。またカルパイン10ノックアウトマウスの作成にも成功しており、これの単離膵島を用いて脂質誘導のアポトーシスにおけるRyR2を介したカルパイン10の役割を明らかにしておりカルパイン10が膵β細胞の疲弊に関与している可能性を提議した。
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