発生工学による糖尿病の発症機序の解明

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13470224
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 戸辺 一之 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30251242)
• 研究分担者: 江藤 一弘 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 寺内 康夫 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 門脇 孝 東京大学, 医学部・附属病院, 助教授 (30185889) ; 鏑木 康志 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 本田 律子 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
• キーワード: インスリン抵抗性 / インスリン受容体 / SREBP-1 / レプチン抵抗性 / 脂肪肝 / IRS-2

研究概要

糖尿病は、インスリン分泌低下の遺伝的素因に、高脂肪食・運動不足などの生活習慣により惹起された肥満によるインスリン抵抗性の負荷が加わり発症する。(1)インスリン受容体基質(IRS)-2の欠損マウスを作製したところ、肝臓でのインスリン抵抗性に加え膵β細胞の増殖不全により糖尿病を発症した(Diabetes 49 : 1880-1889,2000)。さらに、肝臓での遺伝子発現をDNAチップで包括的に調べたところ、脂肪酸の合成に関与するSREBP-1遺伝子が上昇し脂肪肝を呈していることを見出した(J.Biol.Chem., 276 : 38337-38340, 2001)。この原因として、IRS-2欠損マウスのレプチン抵抗性がSREBP-1遺伝子発現の上昇に関与することを明らかにした。過食・高脂肪食・運動不足のエネルギー過剰の肥満・インスリン抵抗性2型糖尿病には、高率に脂肪肝が合併する。脂肪肝が合併するヒト肥満・2型糖尿病の場合、レプチン抵抗性の関与も考えて病態を把握すべきものと考えられた。(2)肥満ではインスリン抵抗性をきたす。チアゾリシン誘導体の受容体である核内転写因子であるPPARγ2欠損マウスを作製したところ、高脂肪食下においても肥満をきたさず、インスリン感受性が野生型高脂肪食群に比べて亢進していた。この原因としてレプチン高値を示していた(Mol.Cell 4 : 597-609, 1999)。また、ヒトのPPARγ2の高活性型である12プロリン型でもインスリン抵抗性を示し糖尿病発症のリスクになることを示した(Biochem.Biophys.Res.Commun.271 : 212-216, 2000)。

研究成果

• [文献書誌] Hara, K., et al.: "Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population"Diabetes. 51. 536-540 (2001)
• [文献書誌] Tobe, K., et al.: "Increased Expression of SREBP-1 gene in IRS-2(-/-)mice liver"J.Biol.Chem.. 276. 38337-38340 (2001)
• [文献書誌] Yamauchi, T., et al.: "Replenishment of the fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance in lipoatrophic diabetes and type 2 diabetes"Nature Medicine. 7. 941-946 (2001)
• [文献書誌] Yamauchi, T., et al.: "The central role of PPARγ in the regulation of insulin sensitivity"J.Clim.Invest.. 108. 1001-1013 (2001)
• [文献書誌] Yamauchi, T., et al.: "The mechanisms by which both heterozygous PPARγ deficiency and PPARγ agonist improve insulin resistance"J.Biol.Chem.. 276. 41245-41254 (2001)
• [文献書誌] Miki, H., et al.: "Essential role of IRS-1 and IRS-2 in adipocyte differentiation"Mol.Cell.Biol.. 21. 2521-2531 (2001)
• [文献書誌] Tsuji, Y., et al.: "Distinct subcellular localization and IRS family proteins associating PI3-kinase activity following insulin stimulation and its functional implications in primary mice adipocytes"Diabetes. 50. 1455-1463 (2001)
• [文献書誌] Kubota, N., et al.: "Disruption of insulin receptor substrate-2 causes type 2 diabetes due to liver insulin resistance and lack of compemsatory β cell hyperplasia"Diabetes. 49. 1880-1889 (2000)