発生工学による糖尿病の発症機序の解明

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13470224
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 戸辺 一之 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (30251242)
• 研究分担者: 江藤 一弘 東京大学, 医学部附属病院, 医員 ; 寺内 康夫 東京大学, 医学部附属病院, 医員 ; 門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 助教授 (30185889) ; 鏑木 康志 東京大学, 医学部附属病院, 医員 ; 山内 敏正 東京大学, 医学部附属病院, 医員
• キーワード: インスリン抵抗性 / インスリン受容体 / SREBP-1 / レプチン抵抗性 / 脂肪肝 / IRS-2

研究概要

我々は、相同組換え法を用いて、様々なインスリン抵抗性及び糖尿病発症のモデルマウスとなる遺伝子欠損マウスを作製してきた。現在までに、インスリン作用の情報伝達分子としては、インスリン受容体基質1(IRS-1) (Tamemoto, et al.:Nature 372:182-186,1994)、PI3キナーゼp85欠損マウス(Terauchi, et al.:Nature Genetics 21:230-235,1999)、また、高脂肪食下にも肥満やインスリン抵抗性を来しにくいPPARγ欠損マウス(Kubota, et al.:Mol.Cell 4:567-609,1999)を作製解析してきた。この結果、(1)糖尿病発症におけるインスリン分泌低下やインスリン抵抗性の役割及び諸臓器(肝臓・骨格筋・脂肪細胞や膵β細胞)の役割を解明したり、(2)欠損マウスで欠損したパスウェイを代償する分子を見出すことが可能となった。その一例として、我々は、IRS-1欠損マウスを作製し、耐糖能障害を伴わず高インスリン血症で代償されることを明らかにし(Tamemoto, et al.:Nature 372:182-186,1994)、インスリン抵抗性の原因が骨格筋での情報伝達異常にあることを証明した(Yamauchi, et al.:Mol.Cell.Biol 16:3074-3084,1996)。さらに、インスリン分泌低下型のグルコキナーゼ欠損マウスと掛け合わせることにより糖尿病の発症には、インスリン抵抗性とインスリン分泌低下の両者が必要であることを明らかにした(Terauchi, et al.:J.Clin.Invest. 99:861-866,1997)。また、IRS-1欠損マウスは、骨格筋でのインスリン抵抗性を呈し、高中性脂肪血症・低HDL-Chol血症・高血圧・血管内皮細胞障害を呈する「シンドロームX(インスリン抵抗性症候群)」のモデルであることを明らかにした(Abe, et al.:J.Clin.Invest. 101:1784-1788,1998)。また、欠損したIRS-1を代償する新たな基質としてIRS-2を見出し(Tobe, et al.:J.Biol.Chem. 270:5698-5701, 1995)、このIRS-2の欠損マウスを作製し糖尿病を発症することを明らかにしている(Kubota, et al.:Diabetes 49:1880-1889,2000)。また、我々はIRS-2欠損マウスが肥満と脂肪肝をきたし、レプチン抵抗性を呈することを明らかにした(Tobe, et al.:J.Biol.Chem. 276:38337-38340,2001)。

研究成果

• [文献書誌] Terauchi, Y., et al.: "Impact of genetic background and ablation of IRS-3 on IRS-2 knockout mice"J. Biol. Chem.. (in press). (2003)
• [文献書誌] Tobe, K., et al.: "Cytoskeletal reorganization induced byinsulin : involvement of Grb2/Ash, Ras and phosphatidylinositol 3-kinase signaling"Genes to Cells. 8. 29-40 (2003)
• [文献書誌] Yamauchi, T., et al.: "Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and ApoE-deficient mice from atherosclerosis"J. Biol. Chem.. 24. 2461-2468 (2003)
• [文献書誌] Yamauchi, T., et al.: "Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase"Nat Med.. 8. 1288-1295 (2002)
• [文献書誌] Kubota, N., et al.: "Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation"J. Biol. Chem.. 19. 25863-25866 (2002)
• [文献書誌] Yamauchi, T., et al.: "Increased insulin sensitivity despite lipodystrophy in Crebbp heterozygous mice"Nat Genet.. 30. 221-226 (2002)
• [文献書誌] Imai, Y., et al.: "Resistance to neointimal hyperplasia and Fatty streak formation in mice with adrenomedullin overexpression"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22. 1310-1315 (2002)
• [文献書誌] Kadowaki, T., et al.: "The role of PPARgamma in high-fat diet-induced obesity and insulin resistance"J. Diabetes Complications. 16. 41-45 (2002)
• [文献書誌] Hara, K., et al.: "A genetic variation in the PGC-1 gene could confer insulin resistance and susceptibility to Type II diabetes"Diabetologia. 45. 740-743 (2002)
• [文献書誌] Hara, K., et al.: "Maturity-onset diabetes of the young resulting from a novel mutation in the HNF-4alpha gene"Intern Med.. 41. 848-852 (2002)
• [文献書誌] Eto, K., et al.: "Phosphatidylinositol 3-kinase suppresses glucose-stimulated insulin secretion by affecting post-cytosolic [Ca(2+)] elevation signals"Diabetes. 51. 87-97 (2002)
• [文献書誌] Mori, Y., et al.: "Genome-wide search for type 2 diabetes susceptibility genes in Japanese affected sibpairs. Autosomal scan supplemented with markers for 12 transcription factor genes and adiponectin gene"Diabetes. 51. 1247-1255 (2002)
• [文献書誌] Hara, K., et al.: "Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population"Diabetes. 51. 536-540 (2002)
• [文献書誌] Akune, T., et al.: "Insulin receptor substrate-2 maintains predominance of anabolic function over catabolic function of osteoblasts"J. Cell Biol.. 159. 147-156 (2002)
• [文献書誌] Shindo, T., et al.: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling"Nature Medicine. 8. 856-863 (2002)
• [文献書誌] Hara, K., et al.: "Role of PPARγ as a thrifty gene in high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance"Brit. J. Nutr.. 84. 235-239 (2001)
• [文献書誌] Tsuji, Y., et al.: "Distinct subcellular localization and IRS family proteins associating PI3-kinase activity following insulin stimulation and its functional implications in primary mice adipocytes"Diabetes. 50. 1455-1463 (2001)
• [文献書誌] Miki, H., et al.: "Essential role of IRS-1 and IRS-2 in adipocyte differentiation"Mol. Cell. Biol.. 21. 2521-2531 (2001)