肥満遺伝子産物レプチンの糖脂質代謝亢進作用の分子機構の解明

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13470225
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小川 佳宏 京都大学, 医学研究科, 助手 (70291424)
• 研究分担者: 井上 元 京都大学, 医学研究科, 講師 (20260606)
• キーワード: 脂肪萎縮性糖尿病 / レプチン / 糖代謝 / 脂質代謝 / A-ZIPTgマウス / 塩酸ブナゾジン

研究概要

脂肪萎縮性糖尿病では脂肪組織量の減少にともない低レプチン血症とともにインスリン抵抗性や脂肪肝をはじめとする脂質代謝異常が認められる。我々はこれまでに脂肪萎縮性糖尿病の病態発症に低レプチン血症が関与し、レプチンが脂肪萎縮性糖尿病の糖、脂質代謝を改善することを報告してきた。脂肪萎縮性糖尿病の糖、脂質代謝改善におけるレプチンの作用メカニズムを解明する。脂肪萎縮性糖尿病モデルマウス(A-ZIPTg)に対して浸透圧ミニポンプを用いて側脳室に留置したカニューレよりレプチンを0.1μg/hの流速で6日間投与したところA-ZIPTgの血中グルコース、インスリン、中性脂肪、遊離脂肪酸の各濃度は正常化した。同用量のレプチン皮下投与では糖、脂質代謝の改善は認められなかった。全身の脂肪組織が消失しているにも関わらず高レプチン血症が持続するレプチン過剰発現A-ZIPTgマウス(LepTg/A-ZIPTg)では良好な糖、脂質代謝が認められる。このLepTg/A-ZIPTgに対して塩酸ブナゾジン15μg/gを投与しても糖代謝に明らかな変化は認められなかったが、プロプラノロール6μg/gを投与したところ糖負荷試験において耐糖能の悪化が認められた。同条件にて野生型マウスあるいはA-ZIPTgの耐糖能に変化は認められなかった。脂肪萎縮性糖尿病におけるレプチンによる糖、脂質代謝の改善は主に中枢作用であり、少なくともその一部はβ交感神経系の活動亢進を介していることが明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] M.Shintani et al.: "Ghrelin, an endogenous growth hormone secretagogue, is a novel orexigenic peptide that antagonizes leptin action through the activation of hypothalamic neuropeptide Y/Y1 receptor pathway"Diabetes. 50. 227-232 (2001)
• [文献書誌] N.Matsuoka et al.: "Decreased triglyceride-rich lipoproteins in transgenic skinny mice overexpressing leptin"Am. J. Physiol. 280. E334-E339 (2001)
• [文献書誌] H.Chusho et al.: "Dwarfism and early death in mice lacking C-type natriuretic peptide"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 4016-4021 (2001)
• [文献書誌] K.Ebihara et al.: "Transgenic overexpression of leptin rescues insulin resistance and diabetes in a mouse model of lipoatrophic diabetes"Diabetes. 50. 1440-1448 (2001)