新規AGE受容体としてのCD36及びSR-BIの役割

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13470228
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 堀内 正公 熊本大学, 医学部, 教授 (10117377)
• 研究分担者: 竹屋 元裕 熊本大学, 医学部, 教授 (90155052)
• キーワード: 糖尿病合併症 / メイラード反応後期生成物 / AGE / AGE受容体 / CD36 / SR-BI / 動脈硬化症 / コレステロール逆転送系

研究概要

糖尿病性血管合併症の原因の一つとして、生体蛋白の糖化反応(メイラード反応)が注目されており、特にその後期反応生成物(AGE : Advanced Glycation Endproducts)が種々の細胞とAGE受容体を介して反応することが病態発症・進展の鍵を握るものと想定されている。クラスBスカベンジャー受容体に属するCD36は酸化LDL受容体として動脈硬化惹起的(atherogenic)に作用し、一方、SR-BIはコレステロール逆転送系を介在するHDL受容体として抗動脈硬化的(anti-atherogenic)に作用することが注目されている。最近我々は、これらの受容体がAGE蛋白をリガンドとして認識するAGE受容体であることを同定した。本課題研究では、CD36およびSR-BIに対するAGEの役割に関して研究を施行した。ヒト単球マクロファージ系において、AGEはCD36の発現をmRNAレベル及び蛋白レベルで増強させ、又、PPARガンマをもup-regulateさせた事実から、AGEはヒト単球マクロファージの泡沫化を促進する可能性が示唆された。又、マウス初代培養肝細胞によるHDLのコレステロールエステル(CE)の選択的取り込みの実験系において、AGEは、CEの選択的取り込みを効率的に阻害した。又、従来のグルコースで修飾に由来したAGE蛋白に加えて、メイラード反応の中間体アルデヒドとして最近注目されているglycolaldehydeやmethylglyoxalで修飾した蛋白もこのプロセスを阻害した。現在、ヒト単球マクロファージにおいて同様の実験を施行中であるが、マウス初代培養肝細胞で得られたこれらの結果は、最近種々の病態で血中AGE蛋白が上昇することの報告を加味すると、ヒトにおけるSR-BIを介するHDLのコレステロールエステル逆転送系にもAGEが阻害的に作用している可能性を示唆するものである。平成14年度はCD36遺伝子破壊マウスおよびSR-BI遺伝子破壊マウスを用いた実験を予定している。

研究成果

• [文献書誌] Ohgami N et al.: "CD36, a member of class B scavenger receptor family, as a receptor for advanced glycation end products (AGE)"J. Biol. Chem.. 276. 3195-3202 (2001)
• [文献書誌] Meng, J et al.: "Carboxymethyllysine in dermal tissues of diabetic and non-diabetic patients with chronic renal failure : relevance to glycoxidation damage"Nephron. 88. 30-35 (2001)
• [文献書誌] Sakata N et al.: "Advanced glycation end products in human optic nerve head"Br J Ophthalmol.. 85. 52-55 (2001)
• [文献書誌] Zhu W et al.: "The Role of Galectin-3 in Endocytosis of Advanced Glycation End Products and Modified Low Density Lipoproteins"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 280. 1183-1188 (2001)
• [文献書誌] Ohgami N et al.: "Scavenger receptor class B type I-mediated reverse cholesterol transport is inhibited by advanced glycation end products"J. Biol. Chem.. 276. 13348-13355 (2001)
• [文献書誌] Kato S et al.: "Formation of advanced glycation end-product-modified superoxide dismutase-1 (SOD1) is one of the mechanisms responsible for inclusions common to familial amyotrophic lateral sclerosis patients with SOD1 gene mutation, and transgenic mice expressing human SOD1 gene mutation"Neuropathology. 21. 67-81 (2001)
• [文献書誌] Ling X et al.: "Immunohistochemical distribution and quantitative biochemical detection of advanced glycation end products in fetal to adult rats and in rats with streptozotocin-induced diabetes"Lab. Invest.. 81. 845-861 (2001)
• [文献書誌] Shibata N et al.: "Morphological evidence for lipid peroxidation and protein glycoxidation in spinal cords from sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients"Brain Res.. 26. 97-104 (2001)
• [文献書誌] Uesugi N et al.: "Glycoxidation-modified macrophages and lipid peroxidation products are associated with the progression of human diabetic nephropathy"Am J Kidney Dis.. 38. 1016-1025 (2001)
• [文献書誌] Ohgami N et al.: "CD36, a member of class B scavenger receptor family, is a receptor for advanced glycation end products"Ann N Y Acad Sci.. 947. 350-355 (2001)
• [文献書誌] Jono T et al.: "Lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1 (LOX-1) serves as an endothelial receptor for advanced glycation end products (AGE)"FEBS Lett.. 30. 170-174 (2002)