乏突起神経膠腫における化学療法感受性の分子メカニズムの解明

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13470284
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 田中 実 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50332581)
• 研究分担者: あさ井 昭雄 埼玉医科大学, 総合医療センター, 助教授 (50231858) ; 植木 敬介 獨協医科大学, 医学部, 助教授 (20302705) ; 油谷 浩幸 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (10202657)
• キーワード: 乏突起神経膠腫 / 1p,19q LOH / マイクロアレイ / 星細胞腫 / 神経膠芽腫

研究概要

我々は多数の臨床検体を収集し腫瘍バンクを作成し、それらの腫瘍検体に対し、染色体の欠損(1p,19q,10q, CDKN2N)や遺伝子の変異(TP53)、増幅(EGFR, CDK4)などを調べた。その結果、1p欠損を伴う腫瘍の多くは乏突起神経膠腫であり、また、乏突起神経膠腫の約60%に1pの欠損が認められたと報告した。また、1pの欠損は多くは19qの欠損を同時に伴っていた。染色体1pの欠損のない突起神経膠腫にはp53の遺伝子変異が多く認められた。
次に、乏突起神経膠腫の化学療法感受性関連遺伝子、および染色体1p上にあると想定される癌抑制遺伝子同定を目的とし、マイクロアレイ(DNA chip)による遺伝子発現プロファイル解析を行った。これにより、乏突起神経膠腫のうち化学療法感受性が高い、染色体1pの片側アレルの欠損を伴うタイプで有意に発現の変化している、209遺伝子を同定することができた。これには、癌抑制遺伝子があると予想されている、染色体1p上にて発現が減少している123遺伝子も含まれる。さらに、星細胞腫、神経膠芽腫に対するGene chipによる遺伝子発現プロファイル解析を行い、乏突起神経膠腫との比較解析を施行した。乏突起神経膠腫の化学療法感受性なタイプで特徴的に増幅されている遺伝子は、ニューロンに発現の高い遺伝子群であった。また、星細胞腫や悪性神経膠芽腫に特徴的に発現されている遺伝子も同定された。星細胞種のうち2例は、悪性度の高い神経膠芽腫と発現プロファイルが似通っていたが、これらの症例の予後は実際に不良であり、遺伝子発現プロファイルにより、化学療法を含めたより良い治療法の選択ができる可能性が示された。
今後は今回同定された遺伝子を用い、引き続き、芝突起神経膠腫を含めたグリオーマに対する化学療去感受性、耐性のメカニズムを追求する。

研究成果

• [文献書誌] Ueki K, Nishikawa R, Nakazato Y, Hirose T, Hirato J, Funada N, Fujimaki: "Correlation of histology and molecular genetic analysis of 1p,19q, 10q, TP53,EGFR, CDK4,and CDKN2A in 91 astrocytic and oligodendroglial tumors."Clin Cancer Res.. 8(1). 196-201 (2002)
• [文献書誌] Mukasa A, Ueki K, Matsumoto S, Tsutsumi S, Nishikawa R, Fujimaki T, Asai: "Distinction in gene expression profiles of oligodendrogliomas with and without allelic loss of 1p"Oncogene. 21(25). 3961-3968 (2002)
• [文献書誌] Mukasa A, Ueki K, Ge X, Ishikawa S, etc.: "Selective expression of a subset of neuronal genes in oligodendroglioma with chromosome 1p loss"Brain Pathol. 14(1). 34-42 (2004)