難治性疼痛における脊髄知覚神経細胞の再生と機能再建

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13470321
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 石川 敏三 山口大学, 医学部, 教授 (90034991)
• 研究分担者: 塚原 正人 山口大学, 医学部, 教授 (20136188) ; 伊吹 京秀 京都府立医科大学, 医学部, 講師 (90232587) ; 古川 昭栄 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (90159129) ; 松井 智浩 山口大学, 医学部, 助手 (50314828) ; 岡野 こずえ 山口大学, 医学部, 講師 (50160693)
• キーワード: 痛み / 脊髄細胞 / 神経可塑性 / グルタメート神経 / 神経栄養因子 / アポトーシス / 初期癌遺伝子発現

研究概要

炎症性疼痛や神経因性疼痛の治療は極めて難治性である.われわれは、その病態進展に末梢-中枢知覚神経系の変調,とくに脊髄の神経可塑性の関与を強く示唆し、傷害された脊髄細胞の再生・分化誘導をいかに高めるかが治療の重要な課題と考えている.その中、本研究では神経因性疼痛の中枢性機序における細胞分子生物学的解明を試み、また,移植や栄養因子による臨床応用可能な治療法の確立に向けた理論的基盤を得ることを目的に実験を行った。
その結果、以下のことが判明した。
1)神経可塑性の関与:(1)末梢組織の炎症後や神経損傷後、早期に脊髄グルタメートが過剰に放出されることを引き金とし、細胞応答(過敏症発現)が起きること、(2)脊髄表層細胞のc-fos蛋白誘導およびアポトーシスを伴うこと、(3)興奮性神経系を調節する抑制性介在ニューロンが遅発生に傷害され、(4)これらに対しシナプス前細胞からの伝達物質放出を阻害する薬物が有効であること、などが分かった。
2)細胞外マトリックスの挙動:(1)脊髄髄腔内TNF-a注入や末梢4methylcatechol投与で痛覚過敏が起き、その作用はそれぞれ抗TNF-a、抗NGF投与で軽減しうること、(2)末梢神経損傷部への電磁波刺激(交感神経刺激および知覚神経細胞の賦活、分化誘導効果)が痛覚過敏を軽減し、その作用は局所抗NGF投与で軽減されること、などがわかった。
以上から、神経因性疼痛は末梢神経の損傷が外傷、感染などの誘因で起き、その後、求心性入力の持続的増加(脊髄gulutamate増加)を引き金とする後角ニューロンの持続発火が起き、遺伝情報の変調も判明し、一連の生化学的反応により痛覚過敏がもたらされることがほぼ判明した。さらに、慢性期における治療では、電磁波治療や栄養因子とマクロファージ、グリアなど、細胞外マトリックスの修復過程における関与が示唆され、それを如何に適切に誘導するかさらに検討が必要である。その中、bFGFや,BDNFの安定した注入方法、神経幹細胞移植における免疫抑制、副腎髄質注入の技術的問題を改善することなど、臨床応用に向けさらに今後の課題も明かとなった。

研究成果

• [文献書誌] S.Yamamoto, T.Ishikawa, et al.: "Intrathecal adenosine modulates Nociceptive Response to Formalin Paw Injection Without Inhibiting Spinal Glutamate Release in the Rat"Cell Moll Neurobiol. 23(2). 175-189 (2003)
• [文献書誌] J.Marsala, T.Ishikawa, et al.: "Localization and distribution patterns of nicotinamide dinucleotide phosphate diaphorase exhibiting axons in the white matter of the spinal cord of the rabbit"Cell Moll Neurobiol. (in press).
• [文献書誌] E.Sakamoto, T.Ishikawa, et al.: "Evaluation of nerve damage in traumatic trigeminal neuropathy with neurometer"Pain Research. 16. 57-62 (2001)
• [文献書誌] K.Mizuno, T.Ishikawa, et al.: "Differential Response to Pial Vessels between Nitric Oxide Donor, Nitroprusside and Trimethaphan in Cats"Jpn Pharmacol Ther. 31(2). 141-148 (2003)
• [文献書誌] K.Tohyama, T.Ishikawa, et al.: "Role of the pyruvate dehydroxygenase complex in rat brain ischemia -determination of survival rates in relation to energy metabolism -"Jpn Pharmacol Ther. 31(2). 149-154 (2003)
• [文献書誌] T.Ishikawa, M.Nishi, et al.: "Magnetic field stimulation ameliorates neuropatic pain in rats"Pain Resaerach. (in press). (2003)
• [文献書誌] 石川 敏三: "セロトニン:疼痛の発生・維持における脊髄神経可塑性の関与"セロトニン研究会. 45 (2002)