泌尿器科進行癌における血管内皮細胞特異的な抗血管新生治療の分子標的の同定

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13470337
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 神田 滋 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (20244048)
• 研究分担者: 野俣 浩一郎 長崎大学, 医学部附属病院, 講師 (80189430) ; 金武 洋 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (50100839)
• キーワード: 血管内皮細胞 / 血管新生 / 管腔形成 / c-Fes / c-Fyn / FGF-2 / stromal cell-derived factor-1 / sonic hedgehog

研究概要

難治性進行癌治療に対する延命治療の1つ、抗血管新生療法の新しい分子ターゲットを見いだすため、マウス脳毛細血管内皮細胞株であるIBE細胞を中心に、血管新生に関わる生物学的反応を制御するシグナル伝達経路の解析を行った。
血管内皮細胞と血球系細胞に特異的に発現しているチロシンキナーゼc-Fesの役割を検討したところ、angiopoietin2(Ang2)刺激によるフォスファチジルインシタイド3-キナーゼ(PI3-kinase)の活性化と細胞運動に関与していることがわかった。
また、FGF-2およびAng2による管腔形成にはSrcファミリーチロシンキナーゼの1つであるc-Fynが関与していることを見いだした。一方stromal cell-derived factor-1やsonic hedgehogのシグナルは7回膜貫通型G蛋白結合受容体を介して伝達される。これらの分子が血管内皮細胞の管腔形成を引き起こし、これにc-Fesを介したPI3-kinaseの活性化が関与していることも見いだした。
管腔形成は、血管内皮細胞と起源が同じ血球系細胞では認められない現象であり、管腔形成を制御するシグナル伝達経路は血管内皮細胞特異的である可能性が高い。従って、今後c-FesやPI3-kinaseの下流のシグナル伝達分子を詳細に調べていけば、幅広いスペクトラムを持った、血管内皮細胞特異的な治療薬の開発につながると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Takefumi Shono 他: "Activation of mitogen-activated protein kinase within focal adhesions is involved in chemotaxis towards FGF-2 by murine brain capillary endothelial cells"Experimental Cell Research. 264. 275-283 (2001)
• [文献書誌] Yasushi Mochizuki 他: "Angiopoietin 2 stimulates migration and tube-like structure formation of murine brain capillary endothelial cells through c-Fes and c-Fyn"Journal of Cell Science. 115. 175-183 (2002)
• [文献書誌] Satoshi Tsuda 他: "Role of c-Fyn in FGF-2-mediated tube-like structure formation by murine brain capillary endothelial cells"Biochemical and Biophysical Research Communications. 290. 1354-1360 (2002)
• [文献書誌] Yasushi Mochizuki 他: "Negative regulation of urokinase-type plasminogen activator production through FGF-2-mediated activation of phosphoinositide 3-kinase"Oncogene. 21,2002. 7027-7033 (2002)
• [文献書誌] Shigeru Kanda 他: "Stromal cell-derived factor-1_induces tube-like structure formation of endothelial cells through phosphoinositide 3-kinase"The Journal of Biological Chemistry. 278. 257-262 (2003)
• [文献書誌] Shigeru Kanda 他: "Sonic hedgehog induces capillary morphogenesis by endothelial cells through phosphoinositide 3-kinase"The Journal of Biological Chemistry. 278(印刷中). (2003)