生殖維持におけるリン脂質関連蛋白とその自己抗体の関与

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13470354
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 牧野 恒久 東海大学, 医学部, 教授 (30085758)
• 研究分担者: 松林 秀彦 東海大学, 医学部, 講師 (40219465) ; 杉 俊隆 東海大学, 医学部, 講師 (70196707) ; 和泉 俊一郎 東海大学, 医学部, 助教授 (90138066) ; 新井 正 東海大学, 医学部, 助手 (20317746) ; 鈴木 隆弘 東海大学, 医学部, 助手 (00246133)
• キーワード: フォスファチジルエタノールアミン / フォスファチジルセリン / カルジオリピン / アネキシンA5 / FXII / キニノーゲン / 習慣流産 / 体外受精反復不成功

研究概要

1 抗PS(phosphatidylserine)抗体、抗CL(cardiolipin)抗体、抗PE(phosphatidylethanolamine)抗体(特にキニノーゲン依存性)、抗アネキシンA5抗体のいずれかが陽性の反復流産患者および反復体外受精不成功患者は、血液凝固亢進状態にあることが、レーザー散乱粒子計測法を用いた血小板凝集機能検査、TAT、α2PICにより明らかとなった。
2 反復流産患者および反復体外受精不成功患者より得られた、抗PS抗体、抗CL抗体、アネキシンA5抗体IgGを用い、マウスの配偶子におよぼす影響を観察した。抗アネキシンA5抗体は精子、卵、受精卵に対する直接作用を認めなかったが、抗PS抗体、抗CL抗体、抗PE抗体は卵のグレードを低下させ、受精率が低下した。
3 抗アネキシンA5抗体強陽性患者をヘパリンで治療し妊娠分娩に成功した。その経過中の血液中のアネキシンA5濃度は正常コントロールと比べ変化がなく、抗アネキシンA5抗体は変わらず陽性であった。分娩後1年の抗体価も変化がなかった。
4 反復流産患者のみならず反復体外受精不成功患者においてもFXII活性低下を認めた。FXII活性低下は反復流産患の18%に認められ、これらの患者の中には、抗FXII抗体を持つ症例のあることが、Western BlotおよびBiaCore、ELISAで明らかとなった。
5 抗アネキシンA5抗体のアネキシンA5上での結合部位は、リン脂質結合の近傍すなわちカルシウム結合部位の周囲であると示唆された。
6 抗FXII抗体のFXII上での結合部位のマッピングを行った。
7 陰性荷電リン脂質を含んだリポソームを多数作成し、PS、抗PS抗体、CL、抗CL抗体、アネキシンA5、抗アネキシンA5抗体、PE、抗PE抗体(キニノーゲン依存性抗体)、FXII、抗FXII抗体の相互関係を、BiaCoreにより解析した。アネキシンA5はPSのみならず、陰性荷電であるCLにも当然結合したが、中性荷電であるPEにも結合した。すなわち抗PE抗体のコファクターとしてアネキシンA5も考慮することができる。

研究成果

• [文献書誌] Makino T.: "Female reproductive tract and mammary disorders caused by endocrine disruptors"Japan Med Assoc J (JMAJ). 46. 93-96 (2003)
• [文献書誌] Matsubayashi H.: "Spontaneous Conception in a 50-year Old Woman after Giving up In-Vitro-Fertilization (IVF) Treatments : Involvement of the Psychological Relief in Successful Pregnancy"Tokai J Exp Clin Med. 28. 9-15 (2003)
• [文献書誌] Arai T.: "Anti-annexin A5 antibodies in reproductive failures in relation to antiphospholipid antibodies and phosphaidylserine"Am J Reprod Immunol. 50. 202-208 (2003)
• [文献書誌] 牧野恒久: "ひとくちメモ 臓器特異的自己免疫疾患-その診かた・考え方-自己免疫と不妊"日本医師会雑誌. 129. 930 (2003)
• [文献書誌] 牧野恒久: "日本産科婦人科学会専門医制度研修コーナー 研修医のための必修知識、D.婦人科疾患の診断・治療・管理 3.不育症"日本産科婦人科学会雑誌. 55. 79-84 (2003)
• [文献書誌] 杉俊隆: "抗リン脂質抗体症候群"産婦人科の実際. 52. 731-739 (2003)
• [文献書誌] 杉俊隆: "ThrombophiliaとIUGR"周産期医学. 33. 1387-1390 (2003)
• [文献書誌] 杉俊隆: "妊娠初期の異常の管理 不育症・抗リン脂質抗体症候群-ヘパリン・アスピリン療法は有効か-"産婦人科の実際. 52. 1769-1774 (2003)
• [文献書誌] 杉俊隆: "自己抗体を介したカリクレイン-キニン系の破綻と不育症"医学のあゆみ. 204. 1031-1035 (2003)
• [文献書誌] 杉俊隆: "抗リン脂質抗体"臨床婦人科産科. 57. 1043-1045 (2003)
• [文献書誌] 松林秀彦: "不妊症と不育症における抗アネキシンV抗体"産婦人科の実際. 52. 369-373 (2003)
• [文献書誌] 杉俊隆: "不育症患者ですが、子宮には器質的異常はなく、抗核抗体やループスアンチコアグラントは陰性で、夫婦の染色体検査も正常でした。対処と処方について教えて下さい"臨床婦人科産科. 57. 545-547 (2003)
• [文献書誌] 松林秀彦: "原因不明の不妊に対して、ART以外の有効な対処法があれば教えて下さい"臨床婦人科産科. 57. 539-541 (2003)
• [文献書誌] 牧野恒久, 和泉俊一郎: "不妊症の概念.臨床エビデンス婦人科学"メジカルビュー社. 176-185 (2003)