| 研究課題/領域番号 |
13470463
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
歯周治療系歯学
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
西村 英紀 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (80208222)
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| 研究分担者 |
前田 博史 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (00274001)
明貝 文夫 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (50263588)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2003
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| キーワード | 薬物性歯肉増殖症 / ライソゾーム酵素 / カテプシン-L / 遺伝子欠損マウス / 血管新生抑制作用 / vascular endothelial growth factor / 薬物代謝酵素 / 遺伝子多型 |
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| 研究概要 |
薬物性歯肉増殖症は特定薬剤の副作用として発症する歯肉の肥厚性疾患である。申請者らはこれまで、本疾患を惹起する代表的薬剤のうち、フェニトインならびにサイクロスポリンがin vitroで歯肉線維芽細胞のライソゾーム酵素カテプシン-Lの遺伝子発現抑制を介して活性を低下させることを報告した。そこで、もう一つの疾患惹起薬剤である二フェジピンにも同様の効果があるか否かを検討した。その結果二フェジピンもカテプシン-L遺伝子発現を抑制することを見出した。すなわち3種類の薬剤に共通してカテプシン-L活性を低下させる作用があることを確認した。そこでカテプシン-Lの"complete loss of function"に伴うin vivo効果を検討するため、カテプシン-L欠損マウスを用いた検討を行った。その結果、カテプシン-L欠損マウスでは歯肉の肥厚が観察されること、組織学的に肥厚歯肉は結合組織・上皮組織のいずれもが肥厚し上皮脚が結合組織深部に進展していること、すなわちヒトにおける組織像に酷似した病理像を呈することを見出した。
一方、サイクロスポリンには抗血管新生効果があること、歯肉増殖症局所では血管新生が観察されないことが知られている。この抗血管新生作用にc-jun N-terminal kinaseの活性低下を介したvascular endothelial growth factorの産生抑制が関与することを明らかにした。
一方、こうした副作用の発現には原因薬剤が副作用を惹起するに充分な有効血中濃度が維持されることが必須の条件である。この有効血中濃度の維持に関わる薬物代謝酵素には遺伝子多型が存在することが知られている。薬物代謝に関わる酵素をコードする遺伝子のうち特定の遺伝子多型保有者では代謝能が低下すること、すなわち遺伝子多型を調べることが、疾患感受性を考察するうえで有用であることを示した。
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