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海洋産物の中には、従来の微生物代謝産物には見られない特異な構造と強力な生物活性から注目を集めている化合物が少なくない。本研究は、海洋産物の中から特に、IL-6産生阻害活性を有するノルゾアンタミン、神経樹状突起伸長作用を有するエポラクタエン、PI特異的PLC阻害活性を有するアカテルピンを取り上げ、究極的には天然物を超える分子を創製することを目標とした構造と機能に関する知見を得るための合成化学的研究を行った。
1.ノルゾアンタミン:必要な官能基もしくはその等価体を有する単環性中間体から一挙に五環性のアミナール骨格に誘導する方法論を確立した。この方法論を全合成に利用すべく検討した結果、不斉ディールス-アルダー反応を利用することによってA環部分の合成を行うことができた。また、環化反応については、側鎖メチル基の立体化学が非天然型の場合、全く異なる環化モードで反応が進行し、スピロケタールを与えるという興味深い結果を得ることができた。
2.エポラクタエン:既に確立した方法論に従い、エポキシラクタムからなるコア部分と側鎖アシル部分を種々変換した誘導体を合成し、生物活性評価に賦した。その結果、エポラクタエンは神経樹状突起伸長作用のみならず、癌細胞のアポトーシスを強力に誘導するという新しい機能を見出すことができた。さらに、その活性が側鎖部分の脂溶性と関連しており、天然物の7倍の活性を示す化合物を合成できた。
3.アカテルピン:上部デカリン環と下部デカリン環を直接結合することはできなかったが、上部デカリン環にジエノフィル部分を導入し、メチレンシクロヘキセン誘導体との分子間ディールス-アルダー反応によって二つのデカリン環からなる炭素骨格の構築に成功した。今後は、官能基の変換によって全合成、ならびに立体化学の決定を行う計画である。
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