| 研究概要 |
近年の人口の高年齢化に伴い,アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患が増大している。また脳血管障害に起因する脳血管性痴呆症も増大している。本研究は,神経変性や脳血管損傷の発症機構の生化学的・分子薬理学的解明,神経系や血管系を標的とした新規生理活性物質の薬理学的な単離・同定を行うことを目的とし,以下の知見を新たに得た。1)内因性ドパミン神経毒であるTIQ(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline)がbcl-xLなどのアポトーシス関連蛋白質のmRNA発現を変化させ,遅発性の細胞死を促進させた。この時サイトカインであるIL-6のmRNA発現やアラキドン酸生成酵素であるホスホリパーゼA2のmRNA発現が顕著に減少していた。2)内在性の一酸化窒素誘導体であるS-ニトロソシステインが,アミノ酸トランスポーターを介して神経細胞内に取り込まれ,標的蛋白質のS-ニトロソ化を介して作用していることを明らかにした。S-ニトロソシステインで引き起こされる細胞応答(ホスホリパーゼA2活性の減少や細胞内CaストアからのCa動員)は,L型のロイシンやフェニルアラニンで阻害された。3)神経細胞には,低分子量の分泌型のホスホリパーゼA2が存在することをmRNAレベルで確認し,SH基の化学的修飾がその活性を顕著に増大させることを見いだした。現在,神経細胞内および細胞膜における分泌型ホスホリパーゼA2活性の制御機構や制御因子の解析を行っている。4)附子アルカロイドであるメサコニチンが,血管弛緩作用を有していること,この薬理作用が血管内皮細胞からの一酸化窒素生成を介しているを発見した。5)唐辛子の成分であるカプサイシンで活性化されるバニロイド受容体が中枢神経系にも存在し,中枢神経系を介した胃酸分泌調節機構にバニロイド神経系が関与していることを見いだした。
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