サイトカインノックアウトマウスを用いた粥状硬化発症機序に関する研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13470517
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 清島 満 岐阜大学, 医学部, 教授 (10171315)
• 研究分担者: 藤井 秀比古 岐阜大学, 医学部, 助手 (50301213) ; 和田 久泰 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (10283300)
• キーワード: Cytokine / Atherosclerosis / Bone marrow transplantation / Knockout mouse

研究概要

1)TNF-αとアポEKOのダブルKOマウスとアポEKOマウスとの比較において、ダブルKOの方が粥状硬化巣の面積が有意に少なく、TNF-αが動脈硬化に対して促進的に働いていることが示唆された。またダブルKOマウスにおいて動脈硬化巣におけるICAM-1やVCAM-1の発現が有意に減少していたことより、TNF-αの動脈硬化促進作用の一つとしてこれら接着分子発現の増強が考えられた。
2)IL-1βとアポEKOのダブルKOマウスとアポEKOマウスとの比較において、ダブルKOの方が粥状硬化巣の面積が有意に減少していた。その原因としてICAM-1やVCAMなどの接着分子のmRNAレベルも有意に減少していたことから、IL-1βによる単球およびその他の有核細胞のrecruitの結果であることが考えられる。以上よりIL-1βは少なくとも高コレステロール血の状況下においては動脈硬化促進的に作用していることが明かとなった。
3)6週令のLDL-RKOマウスに放射線照射後、IFN-γKOマウスの骨髄でBMTを行ない、willd-typeマウスの骨髄でBMTしたものとを高コレステロール食下にて粥状硬化の程度を比較した。その結果IFN-gKO骨髄をBMTした群において粥状硬化が悪化していた。動脈硬化巣にはMOMA2陽性細胞がほととんどであったが、両群において明かな差は認められなかった。つまりIFN-γ欠損による動脈硬化巣の増加は、細胞密度の低下を伴う細胞間質の増加によるものと考えられた。
以上より、今回検討したTNF-αとIL-1βに関してはいずれも接着分子の発現を介して動脈硬化促進的に作用していることがin vivo studyで明らかとなった。またIFN-γに関しては少なくとも骨髄細胞起源のIFN-γは動脈硬化抑制的に作用していた。

研究成果

• [文献書誌] Maekawa N., et al.: "Improved myocardial ischemia/reperfusion injury in mice lacking tumor necrosis factor-α"J.Am.Coll.Cardiol.. 39(7). 1229-1235 (2002)
• [文献書誌] Iwasaki M., et al.: "TNF-α contributes to the development of allergic rhinitis in mice"J Allergy Clin.Immunol.. 112(1). 133-140 (2003)
• [文献書誌] Iwasaki M., et al.: "Tumor necrosis factor-alpha from bone marrow-derived cells is not essential for the expression of adhesion molecules in lipopolysaccharide-induced nasal inflammation"Cytokine. 21(3). 129-136 (2003)
• [文献書誌] Kirii H., et al.: "Lack of interleukin-1β decreases the severity of atherosclerosis in apoE-deficient mice"Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.. 23(4). 656-660 (2003)
• [文献書誌] 大橋葉津希: "金線蓮摂取の血中脂質および血糖値に与える影響について"医学と薬学. 48(5). 865-868 (2003)
• [文献書誌] 清島 満: "脂質代謝異常"臨床病理. 50(3). 219-225 (2002)
• [文献書誌] 清島 満 他: "臨床検査項辞典"医歯薬出版株式会社. 1190 (2003)