脳腱黄色腫症におけるアポトーシス誘導機構

2001 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13480201
• 研究機関: お茶の水女子大学
• 研究代表者: 脊山 洋右 お茶の水女子大学, 生活科学部, 教授 (90010082)
• 研究分担者: 藤原 葉子 お茶の水女子大学, 生活科学部, 助教授 (50293105) ; 久保田 俊一郎 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (00260480)
• キーワード: 脳腱黄色腫症 / CTX / プルキンエ細胞 / アポトーシス / コレスタノール / 小脳症状

研究概要

(研究の背景)脳腱黄色腫症(CTX)は、ステロール27位水酸化酵素の障害による先天性の代謝異常症で、コレステロールが胆汁酸に代謝される過程が阻害されて、胆汁酸の組成が異常を来たすことが一次的な代謝障害である。血清中の胆汁酸はコール酸を除いて一様に低下し、正常には存在しない胆汁アルコールが出現する。CTXの遺伝子異常は家系ごとに異なっているが、血清中のコレスタノールが高値になることと、黄色腫や小脳症状があらわれることは共通している。コレスタノールも正常ではマイナーな側副路を経由して異常に増量する。そこで高コレスタノール血症がもたらす病態について研究を進めた。
(研究結果)Wistar系ラットに1%コレスタノール含有食を15週間投与し、CTXのモデル動物作製を試みたところ、血清、小脳、肝臓、水晶体、眼房水にコレスタノールが蓄積した。小脳プルキンエ細胞、角膜内皮細胞、水晶体上皮細胞にそれぞれ10μg/mlコレスタノールを添加したところ、核に強い蛍光が認められアポトーシス誘導が示唆され、同時にICE、CPP32プロテアーゼ活性が上昇していた。
(考察)これらの知見はCTX患者において、高コレスタノール血症という状態が長く続くことと小脳プルキンエ細胞にコレスタノールの蓄積をもたらし、細胞膜の流動性の低下、カルシウムチャンネルの障害からアポトーシス、ひいてはプルキンエ細胞の機能欠落に至るという仮説を支持する疾患モデルといえよう。

研究成果

• [文献書誌] Sugama S, Kimura A, Chen W, Kubota S, Seyama Y, Taira N, Eto Y.: "Frontal lobe dementia with abnormal cholesterol metabolism and heterozygous mutation in sterol 27-hydroxylase gene (CYP27)"Journal of Inherited Metabolic Disease. 24(3). 379-392 (2001)
• [文献書誌] 井上賢治, 久保田俊一郎, 脊山洋右: "脳腱黄色腫症"日本臨床. 59(3). 348-352 (2001)
• [文献書誌] Togo M, Toda T, Nguyen LA, Kubota S, Tsukamoto K, et al.: "Genetic analysis of phytosterolaemia"Journal of Inherited Metabolic Disease. 24(1). 43-50 (2001)
• [文献書誌] Cui Y, Otsuka M, Fujiwara, Y.: "Reduction of dehydroerythorbic acid in vitamin C-deficient guinea pigs"J. Nutr. Sci, Vitaminol. 47. 316-320 (2001)