破骨細胞分化因子を標的にした発生工学的手法による骨破壊制御の研究

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13480205
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 保田 尚孝 東京大学, 医科学研究所, 講師 (90323641)
• 研究分担者: 須藤 カツ子 東京大学, 医科学研究所, 助手 (50126091) ; 岩倉 洋一郎 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10089120)
• キーワード: 骨破壊 / 破骨細胞 / 破骨細胞分化因子 / 破骨細胞形成抑制因子 / トランスジェニックマウス

研究概要

我々は今年度,破骨細胞分化因子RANKL/ODFの可溶型を過剰発現するトランスジェニックマウスを作製した.このマウスは破骨細胞形成抑制因子OPG欠損マウスと同様に破骨細胞の増加により重篤な骨粗霧症を呈した.このことから炎症などにより生体内で可溶型RANKLが過剰に産生されると骨破壊を引き起こすことが示唆された.これらのマウスではRANKLとOPGのバランスがRANKL側に傾くという共通のメカニズムで破骨細胞が増加する。驚くべきことに,OPG欠損マウスにおいて認められる骨芽細胞と破骨細胞のカップリング現象は,可溶型RANKLトランスジェニックマウスではほとんど見られなかった.その理由は不明であるが,これら2種類のマウスの表現型を詳しく比較することは,カップリング現象のメカニズムの解明やそれにかかわるカップリングファクターの同定につながると考えられる.
RANKLは膜型タンパク質であり,破骨細胞分化においては骨芽細胞と破骨細胞前駆細胞の細胞間接触が必須なことから膜型で機能すると考えられている.一方,可溶型RANKLは活性化T細胞により産生され炎症性骨破壊に関与するという報告や,ヒトの関節リウマチ患者の血中可溶型RANKL濃度が上昇するという報告があるが,その機能は不明である.生理的および病的な状態における可溶型RANKLの役割を調べる目的で,可溶型RANKLトランスジェニックマウスとRANKL-KOマウスの交配を行っている。RANKL-KOマウスにおいて認められる破骨細胞欠損,歯の未萌出,大理石骨病,成長遅延,T, B細胞分化障害,リンパ節欠損などの異常が可溶型RANKLの導入によりどれだけ回復するかが興味の的である.

研究成果

• [文献書誌] Mizuno, A.: "Transgenic mice overexpressing soluble osteoclast differentiation factor (sODF) exhibit severe osteoporosis"J. Bone Miner. Metab.. 20. 337-344 (2002)
• [文献書誌] Saijo, S.: "Suppression of autoimmune arthritis in IL-1-deficient mice in which T cell activation is impaired due to low levels of CD40L and OX40 expression on T cells"Arth. Rheum.. 46. 533-544 (2002)
• [文献書誌] Nakae, S.: "Antigen-specific T cell sensitization is impaired in IL-17-deficient mice, resulting in the suppression of allergic cellular and humoral responses"Immunity. 17. 375-387 (2002)