二振動体乖離現象としての時差症候群研究とその治療の試み

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13557007
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 重吉 康史 近畿大学, 医学部, 教授 (20275192)
• 研究分担者: 中浜 健一 近畿大学, 医学部, 助手 (60281515) ; 長野 護 近畿大学, 医学部, 助手 (80155960) ; 藤岡 厚子 近畿大学, 医学部, 助教授 (30077664) ; 佐藤 伸介 近畿大学, 医学部, 助手 (40270574)
• キーワード: 体内時計 / サーカディアンリズム / 時計遺伝子 / Rev-erb / 時差ボケ / Per1 / cAMP / 視交叉上核

研究概要

1.視交叉上核における体内時計乖離現象の発見と時差ボケの機序の解明:我々は急激な明暗サイクルのシフト後、視交叉上核の腹外側部と背内側部でPer1遺伝子が異なる時間帯に発現することを示した。明期の開始時間を急に10時間遅らすと、ラットでも本来活動すべき暗期に、昼と同様の運動量が低下した時間が数日間にわたって生じる。すなわち、時差ボケがラットに生じたと考えられる。ここで、行動リズムとSCNの時計遺伝子の発現リズムの相関関係を検討した。新たな光周期に移った1日目からVL領域は再同調できたのにもかかわらず、光入力のないDM領域では、ゆっくりと一週間ほどかけて時計遺伝子の発現リズムは新たな光周期に同調していった。また、DM領域の再同調と行動リズムの再同調のパターンに強い相関関係を認めたこれはDMとVLの脱同調が時差ぼけの原因であることを示唆するものである。
2.視交叉上核における網羅的遺伝子採取と体内時計の夜に発現する遺伝子群に共通する転写応答配列の発見:マウスの視交叉上核から取り出したRNAを用いて体内時計の夜を形作る遺伝子群を解明し、それを、ごく最近明らかになってヒトのゲノム配列と照らし合わせることによって、体内時計の夜の時間を作るのに重要な働きをする因子を世界で初めて明らかにした。
3.トランスジェニックショウジョウバエを用いた哺乳類PER1タンパクの機能解析:ショウジョウバエの時計遺伝子ピリオド(Per)のマウス相同遺伝子mPer1,Per2をショウジョウバエのPer、timelessプロモーターの制御下においてショウジョウバエに導入し、行動の変化について検討した。mPer1,Per2を導入したピリオド遺伝子欠失体(Per0)のうち、いくつかの系統にて、概日リズムの回復を認めた。また、mPer1を導入した系統と、mPer2を導入した系統では、その周期に優位な差が存在した。これは、Period遺伝子が種を越えて、同様の機能を持つことを示唆する。
4.cAMP分解酵素の阻害によるPer1遺伝子発現増強の試み:主観的夜における光照射による位相変位の大きさがPer1の発現量に比例することを我々は以前に報告している。また、cAMPによって、Per1の発現が誘導されることも知られている。これに伴い、cAMPの分解を進めるphosphodiesterase阻害薬を用いてPer1の発現量を増加させることが可能かを検討した。

研究成果

• [文献書誌] Shigeyoshi Y, Meyer-Bernstein B, Yagita K, Fu W, Chen Y, Takumi T, Schotland P, Sehgal A, Okamura H: "Restoration of circadian behavioural rhythms in a period null Drosophila mutant (per01) by mammalian period homologues mPer1 and mPer2"Genes Cells. 7(2). 163-171 (2002)
• [文献書誌] Nakahama K, Fujioka A, Nagano M, Satoh S, Furukawa K, Sasaki H, Shigeyoshi Y: "A role of the C-termnius of aquaporin 4 in its membrane expression in cultured astrocytes"Genes Cells. 7(7). 731-741 (2002)
• [文献書誌] Ueda HR, Chen W, Adachi A, Wakamatsu H, Hayashi I, Takasugi T, Nagano M, Nakahama K, Suzuki Y, Suga S, Iino M, Shigeyoshi Y, Hashimoto S: "A transcription factor response element for gene expression during circadian night"Nature. 418(68979). 534-539 (2002)
• [文献書誌] Y.Ishida, K.Yagita, T.Fukuyama, M.Nishimura, M.Nagano, Y.Shigeyoshi, S.Yamaguchi, T.Komori, H.Okamura: "Constitutive expression and delayed light response of casein kinase lepsion and Idelta mRNAs in the mouse suprachiasmatic nucleus"Journal of Neuroscience Research. 64. 612-616 (2001)
• [文献書誌] S.Yammoto, Y.Shigeyoshi, Y.Ishida, T.Fukuyama, S.Yamaguchi, K.Yagita, T.Moriya, S.Shibata, N.Takashima, H.Okamura: "Expression of the Per1 gene in the hamster : brain atlas and circadian characteristics in the suprachiasmatic nucleus"Journal of Comparative Neurology. 430. 518-532 (2001)
• [文献書誌] K.Taguchi, R.Okura, K.Yagita, Y.Ishida, H.Onishi, Y.Shigeyoshi, S.Yamaguchi, M.Nishimura, S.Masubuchi, H.Oka: "Different Circadian Expression Profiles of Clock Genes in the Mouse Suprachiasmatic Nucleus"Biomedical Research. 22(3). 125-131 (2001)
• [文献書誌] Nakamura, T., Shigeyoshi, Y., Maebayashi, Y., Yamaguchi, S., Yagita, K., Okamura, H.: "Different developmental profiles of the expression of preprosomatostatin and preprotachykinin-A mRNAs in rat SCN neurons"Dev. Brain Research. 127. 81-86 (2001)