研究課題
基盤研究(B)
2型糖尿病は多因子疾患であると考えられているが、その原因遺伝子は不明である。2型糖尿病はインスリン分泌不全とインスリン作用不全に主な原因があると考えられている。インスリンシグナル伝達にはPI-3キナーゼとAktが重要な働きをしていると考えられるが、その先のシグナル伝達因子は明らかになっていない。インスリンに代わる糖尿病治療薬の開発の1つのターゲットは細胞内インスリンシグナル伝達を増強するような化合物を探索することである。申請者らの研究も含めインスリンシグナル伝達の解明は進められているが、まだ全容を解明するにはいたっていない。最近のゲノムプロジェクトによる全遺伝子、全cDNAの解明と質量分析法の急速な進歩による細胞内タンパク質群の解析(プロテオーム解析)の進歩は、インスリンシグナル伝達因子群の網羅的解析を可能にした。今まで明らかになっているインスリンシグナル伝達因子はIRS-1、PI3-キナーゼ、Aktなど、他の生理活性物質のシグナル伝達因子と共通のものである。これらを糖尿病治療薬のターゲットとすると、インスリン作用を増強するのみならず、多くの副作用が予想される。また現在まで、インスリンシグナル伝達因子をターゲットとする糖尿病治療薬の検索は進められているはずであるが、未だよい薬が発見されていない。そこでインスリンシグナル伝達の下流にある因子ほどインスリン独特の作用を担っている可能性が高いと考えられ、それらをターゲットとして新規糖尿病治療薬を開発する必要がある。申請者らは、AKT2インスリンシグナル伝達に重要な役割を担っていることをすでに報告した。そこでAKT2のPHドメインとインスリン刺激依存症に結合するタンパク群をプロテオーム解析した。その結果AKT2のPHドメインと結合すタンパク質を見出しその分子がインスリン遺伝にどのように関与しているか解析中である。
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