感染トリガープロテアーゼとプロテアーゼ受容体を軸にしたインフルエンザの新治療法

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13557014
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 木戸 博 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 教授 (50144978)
• 研究分担者: 田代 眞人 国立感染症研究所, ウイルス学, 部長(研究職) (90111343) ; 山田 博司 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助手 (30343304) ; 奥村 裕司 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助手 (70294725) ; 大内 正信 川崎医科大学, 微生物学, 教授 (80107185)
• キーワード: インフルエンザウイルス / プロテアーゼ / 感染トリガープロテアーゼ / インフルエンザ脳炎・脳症 / 血管-脳関門 / 浮腫 / 脂肪酸代謝障害 / プラスミン

研究概要

インフルエンザウイルスの出芽を抑制する薬剤として、ウイルスのノイラミニダーゼに対する阻害剤が使用されるようになったが、薬剤耐性株の出現が問題になってきつつある。これに対して、ウイルスの膜融合活性と細胞内への侵入を決定する宿主の感染トリガープロテアーゼを標的にする薬剤の場合、耐性株出現の可能性が無く、次世代型の治療薬として注目されている。このような背景の中で新たな感染トリガープロテアーゼとして、膜結合型トリプシン型プロテアーゼがヒトの鼻粘膜から見いだされた。このように複数存在する感染トリガープロテアーゼ群とウイルス株との親和性の違いが、ウイルス株それぞれの病原性を決めていることが明らかとなって来た。一方感染に伴い気道でしか増殖できなかったインフルエンザウイルスが、他の臓器でも増殖する例として、インフルエンザ脳炎・脳症が注目されている。その原因として、ミトコンドリアの脂肪酸代謝障害を発症感受性因子として、脳の血管内皮細胞のミニプラスミンレセプターの発現が増加する。その結果、肺の炎症部位で産生された感染トリガープロテアーゼの一つであるミニプラスミンが脳血管内皮細胞で蓄積し、脳でのウイルス増殖と血液-脳関門の破壊、急速な脳浮腫を導く仕組みが明らかになった。これらのことから気道での感染機序だけでなく、脳においてもウイルス増殖と発症に感染トリガープロテアーゼが決定的役割を果たしていることが明らかとなった。以上を基盤に、今後インフルエンザ感染とインフルエンザ脳炎・脳症の治療薬開発のための研究を進める。

研究成果

• [文献書誌] Yang, B.: "Ambroxol suppresses influenza-virus proliferation in the mouse airway by increasing antiviral factor levels"Eur Resp. J.. 19(5). 952-958 (2002)
• [文献書誌] Maegawa, M.: "Involvement of carbohydrate molecules on zona pellucida in human fertilization"J. Reprod Immunol. 53(1-2). 79-89 (2002)
• [文献書誌] Sharmin, S.: "A novel bioactive 31-amino acid endothelin-1 peptide stimulates eosinophil recruitment, and increases the level of eotaxin and IL-5"Inflam Res. 51(4). 195-200 (2002)
• [文献書誌] Towatari, T.: "Identification of ectopic anionic trypsin I in rat lungs potentiating pneumotropic virus infectivity and increased enzyme level after virus infection"Eur. J. Biochem.. 269. 2613-2621 (2002)
• [文献書誌] Kihara, M.: "Chondroitin sulfate proteoglycan is a potent enhancer in the processing of procathepsin L"Biol Chem. 383. 1235-1239 (2002)
• [文献書誌] Sato, M.: "A novel enzyme from porcine lungs processing of hemagglutinin of influenza A viruses : Prurification and characterization"Biol Chem. 384. 219-227 (2003)