| 研究課題/領域番号 |
13557048
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 岐阜大学 |
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研究代表者 |
森脇 久隆 岐阜大学, 医学部, 教授 (50174470)
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| 研究分担者 |
奥野 正隆 岐阜大学, 医学部, 助教授 (10204140)
大森 正英 東海女子短期大学, 学長 (30278212)
四童子 好廣 県立長崎シーボルト大学, 栄養看護学部, 教授 (00111518)
白鳥 義宗 岐阜大学, 医学部附属病院, 助手 (20313877)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2003
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| キーワード | 肝発癌 / 化学予防 / 免疫予防 / インターフェロン / アポトーシス / レチノイド / インターフェロン受容体 / STAT1 |
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| 研究概要 |
肝癌ではレチノイドの核内受容体(RXRα)がRas-Raf1/Erk系によるリン酸化を受け、転写機能を喪失しており、正常なレチノイドの細胞増殖抑制作用が阻害されているこを明らかにしてきた。一方、教室で開発した合成レチノイド(ビタミンA誘導体)は肝細胞癌にアポトーシス(細胞死)を誘導し、肝(前)癌細胞クローンを硬変肝から消去することで、肝発癌を抑制する。この合成レチノイドはRXRαのン酸化を抑制し、その機能を回復させる働きを有することが明らかにした。本研究では、機能回復したRXRαの下流にあり細胞増殖の抑制・アポトーシスの誘導を行う実行遺伝子群として、インターフェロン(IFN)受容体やIFNの細胞内情報伝達蛋白であるSTAT1を同定した。肝癌細胞において合成レチノイドは細胞表面のIFN受容体の発現を誘導し、その下流にあるSTAT1の蛋白合成も亢進させ、癌細胞のIFNに対する感受性を高めさせた。その結果、IFN耐性であった肝癌細胞に感受性を獲得させ、レチノイド+IFNによる相乗的なアポトーシス誘導を導いた。この研究成果は、レチノイドによる癌の化学予防と免疫予防を橋渡しし、将来的な両者の併用による発癌予防(免疫化学予防)の先鞭を付けるものである。また、現在まで多く、の研究者が取り組んでいるにもかかわらず、肝癌には特異的な遺伝子異常が見られていない肝発癌を、蛋白レベルでの異常による「核内受容体病」であると捉え、その機能回復が発癌予防につながるという独創的な病態機序の解明に繋がる成績である。
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