遺伝子操作と新規薬剤を用いたエストロゲン受容体機能制御による血管障害治療法の開発

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13557062
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大内 尉義 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80168864)
• 研究分担者: 飯島 勝矢 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (00334384) ; 神崎 恒一 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80272540) ; 井上 聡 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40251251)
• キーワード: 動脈硬化 / エストロゲン受容体 / アデノウィルスベクター / 卵巣摘除

研究概要

本研究はエストロゲン(E2)が動脈硬化の成因、予後に深く関与することに着目し、E2の血管系への作用機序を明らかにすることで動脈硬化症の予防、治療に貢献することをめざすものである。
今年度は、血管平滑筋細胞及び血管内皮機能におけるエストロゲン受容体(ER)の役割について、我々が昨年度開発したER(1-535)トランスジェニック・ラット(TGR)を用いた検討を行った。血管平滑筋細胞の機能としては、TGRの大動脈平滑筋細胞を分離、培養し、増殖能、遊走能、アポトーシスなど、動脈硬化病変形成に関係する機能の変化を解析した。血管内皮機能の検討としては、TGRの血管内皮細胞を分離、培養し、増殖能、生理活性物質(nitric oxide、エンドセリンなど)の産生能、アポトーシスなどの変化の解析と、内皮依存性および非依存性血管拡張反応の変化の解析のため、TGRの大動脈リング標本を作製した。
また、ER、ER遺伝子の血管壁への遺伝子導入についても検討を行った。ラット頚動脈バルーン傷害モデルの系を確立するとともに、ERα、ERβ、ドミナントネガティブERβのcDNAを組み込んだアデノウイルスベクターを作製した。さらに雄性および卵巣を摘除した雌性ラットのラット頚動脈に、2Fフォガテイ・カテーテルを用いて、上記のアデノウィルスベクターを局所感染させる系をも確立した。これらのモデルラットを用いてエストロゲンおよびRaloxifeneの非投与、投与の条件別に、内膜肥厚の程度の定量を行った。

研究成果

• [文献書誌] Iijima K, Ouchi Y(他10名): "Red wine polyphenols inhibit vascular smooth muscle cell migration through two distinct signaling pathways"Circulation. 105(20). 2404-2410 (2002)
• [文献書誌] Hashimoto M, Ouchi Y(他6名): "Effects of long-term and reduced-dose hormone replacement therapy on endothelial function and intima-media thickness in postmenopausal women"Menopause. 9(1). 58-64 (2002)
• [文献書誌] Liang YQ, Ouchi Y(他10名): "Estrogen receptor beta is involved in the anorectic action of estrogen"Int.J.Obes. Relat Metab.Disord.. 26(8). 1103-1109 (2002)
• [文献書誌] Iijima K, Ouchi Y(他1名): "Effect of red wine polyphenols on vascular smooth muscle cell function-molecular mechanism of the 'French paradox'"Mech. Ageing Dev. 123(8). 1033-1039 (2002)
• [文献書誌] 吉栖正雄, 大内尉義(他3名): "血管平滑筋細胞の増殖とapoptosis-核内受容体NGFI-B/nur77/TR3の役割"代謝異常治療研究基金研究業績集. 29. 18-22 (2002)