レプチン抵抗性回避薬としてのBDNFの分子機構の解明-新しい肥満治療薬の開発に向けて-

2002 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 13557089
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小川 佳宏 京都大学, 医学研究科, 助手 (70291424)
• 研究分担者: 泰地 睦夫 住友製薬, 創薬第二研究所, 主任研究員 ; 細田 公則 京都大学, 医学研究科, 助手 (40271598)
• キーワード: BDNF / レプチン抵抗性 / 肥満 / 糖尿病 / インスリン / トランスジェニックマウス

研究概要

我々は既に、先天性及び後天性にレプチン抵抗性肥満・糖尿病を発症するマウス(KKA^yマウス及び高脂肪食負荷誘導肥満マウス)において脳由来神経栄養因子(BDNF)が抗肥満、抗糖尿病作用を示すことを示し、BDNFがレプチン抵抗性回避薬として肥満・糖尿病に有効である可能性を示してきた。本研究では、個体レベルにおける高BDNF血症の持続効果を明らかにするために、肝臓において特異的に発現することが知られているSAP(serum amyloid P component)プロモーターの下流にマウスBDNFcDNAを連結した導入遺伝子を示し、BDNF過剰発現トランスジェニックマウスの作製を試みた。血中BDNF濃度は対照マウスの血中BDNF濃度は検出感度以下であったが、トランスジェニックマウスの血中濃度は導入遺伝子のコピー数に比例して著しく上昇していた。又、標準食にて飼育したところ対照マウスと比較してトランスジェニックマウスでは明らかな体重増加の減少が認められた。更に、高脂肪食負荷により肥満の誘導を試みたところ対照マウスと比較して体重増加の減少が認められ、血糖値とインスリン値の上昇の抑制が認められた。又、グルコース負荷試験及びインスリン負荷試験により、トランスジェニックマウスでは対照マウスと比較して糖代謝とインスリン感受性の元進が認められた。以上より、レプチン抵抗性肥満・糖尿病におけるBDNFの持続的な抗肥満・糖尿病作用が明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] H.Kobayashi et al.: "A novel homozygous missense mutation of melanocortin-4 receptor (MC4R) in a Japanese woman with severe obesity"Diabetes. 51. 243-246 (2002)
• [文献書誌] Y Ogawa et al.: "Pathophysiogical role of leptin in lifestyle-related diseases : studies with transgenic skinny mice overexpressing leptin"J. Diabetes Complications. 16. 119-122 (2002)
• [文献書誌] K.Shimizu et al.: "Plasma leptin levels and cardiac sympathetic function in patients with obstructive sleep apnoea-hypopnoea syndrome"Thorax. 57. 429-434 (2002)
• [文献書誌] H.Ariyasu et al.: "Delayed short-term secretory regulation of ghrelin in obese animals : Evidenced by a specific radioimmunoassay for active form of ghrelin"Endocrinology. 143. 3341-3350 (2002)
• [文献書誌] T.Miyawaki et al.: "Clinical implications of leptin and its potential humoral regulators in long-term low-calorie diet therapy for obese humans"Eur.J.Clin.Nutr.. 56. 593-600 (2002)
• [文献書誌] T.Nakagawa et al.: "Antiobesity and antidiabetic effects of brain-derived neurotrophic factor in rodent models of leptin resistance"Int.J.Obes.. (in press). (2003)