| 研究課題/領域番号 |
13557104
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
消化器外科学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
柳衛 宏宣 東京大学, 先端科学技術研究センター, 科学技術振興特任教員(特任教授) (30212278)
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| 研究分担者 |
江里口 正純 東京大学, 先端科学技術研究センター, 科学技術振興特任教員(特任教授) (10114406)
丸山 一雄 帝京大学, 薬学部, 教授 (30130040)
木津 良一 金沢大学, 大学院・自然科学研究科, 助教授 (80143915)
玉井 郁巳 東京理科大学, 薬学部, 教授 (20155237)
喜谷 喜則 名古屋市立大学, 薬学部, 名誉教授
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2003
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| キーワード | トランスポーター / 抗癌剤耐性遺伝子 / DNAマイクロアレイ / 分子標的冶療 / アニオン性PEG誘導体 / JTS-1 / DDS / Transferrin結合PEG-リポソーム |
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| 研究概要 |
抗癌剤を担癌生体に投与する場合に抗癌剤選択的なトランスポーター遺伝子を導入し、治療効果を増強させるべく研究を推進した。腫瘍選択性を考えシスプラチン封入Transferrin結合PEG-リポソームを用いて胃癌の癌性腹膜炎モデルの治療効果を得た。また、オキサリプラチン封入Transferrin結合PEGリポソームを用いて膵臓癌の癌性腹膜炎モデルにおいても生存日数の延長を認め治療効果を得た。オキサリプラチンおよびシスプラチン耐性癌細胞および非耐性癌細胞株を用いたDNAマイクロアレイの解析結果より、Tubrin特異的シャペロンEおよびCBP P300-Interacting Transactivater(CITED2)遣伝子の増幅を認めた。さらに、オキサリプラチンとシスプラチンの1:1合成化合物であるディプラチンを用いたマイクロアレイ解析により神経毒性の原因としてグリア細胞のSyntaxin B遺伝子やNeuromedia B受容体遺伝子の発現低下による神経伝達障害が一要因と想定された。また、トランスポーター遺伝子の解析により、PEPT1、OATP-C、OCTN1などの遺伝子が同定され、PEPT1はβラクタム抗生物質、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、抗癌剤であるベスタチンの小腸粘膜の吸収に関係し、OATP-Cは肝細胞のペプチド排出に関係し、OCTN1はpH依存性の陽荷電分子の移動に関係することが解った。また、これらの遺伝子キャリアーの開発も平行して行い、プロトンスポンジ効果を持つポリエチレンイミンを用い、血清蛋白との凝集を阻止するカルボキシル側鎖を持つアニオン性PEG誘導体(PEG-C)を用いて複合体の表面をコートし新規ポリイオン複合体を形成した。この複合体にpH依存性膜融合ペプチドJTS-1とLactose修飾PEG-Cを用い6x10E9 RLU/mg proteinまで発現効率を高め得た。
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