| 研究概要 |
本研究は,長時間作用性局所麻酔薬レボブピバカインの効果をさらに延長させるためにシクロデキストリン(CD)との包接複合体をつくり,その効果と毒性を明らかにすることを目的とした。
CDの誘導体であるsulfobutyl ether-β-cyclodextrin (SBE-β-CD),hydroxypropyl-β-cyclodextrin(HP-β-CD),maltosyl-β-cyclodextrin(G2-β-CD)のいずれかをラットのくも膜下腔へ投与して,神経毒性を神経行動学的および組織学的に検討した。50,125,250mMのSBE-β-CD,HP-β-CD,G2-β-CD,または0.9%生理食塩液,5%,10%マンニトール液を30μ1単回投与した。神経学的所見として,死亡,痙攣,麻痺,自傷行為,易刺激性,熱刺激に対する尾逃避行動潜時を24時間観察した。その後にホルマリンで灌流固定して,脊髄円錐直下の馬尾神経を厚さ1μmの切片にし,トルイジンブルー染色で鏡検した。0.9%生理食塩液,SBE-β-CD 50mM,G2-β-CD 50,125mMを投与したラットでは,神経行動学的にも組織学的にも異常を認めなかった。HP-β-CDでは,すべての濃度で異常を認めた。5%と10%マンニトール液でも異常を認めた。ラットのくも膜下投与には,125mM以下のG2-β-CD,または50mM以下の濃度のSBE-β-CDが安全であることがわかった。
100mMのG2-β-CDと0.5%または1%レボブピバカインとの複合体を用いてラットの坐骨神経ブロックを行うと,レボブピバカインの感覚ならびに運動神経遮断効果は,0.5%で2倍,1%で1.4倍延長することをすでに報告した。くも膜下投与でも効果は延長するが,坐骨神経ブロックより効果の延長は少ないことがわかった。
薬物動態学的安全性を検討するため,ウサギの硬膜外腔にカテーテルを留置して,カテーテルから100mM G2-β-CDと0,0.5,1%レボブピバカインとの複合体のいずれかを1ml注入し,後肢の運動麻痺を観察するとともに,大腿静脈から0,5,10,15,20,30,60,120,180,300分後に採血して血漿レボブピバカイン濃度を測定した。薬物動態を解析中である。
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